Блокатори H2-гістамінових рецепторів, також H2-гістаміноблокатори, антагоністи H2-рецепторів http://meduniver.com/Medical/profilaktika/1485.html — група лікарських препаратів, яку використовують в лікуванні захворювань травної системи, що супроводжуються гіперсекрецією шлункового соку та соляної кислоти. Це пов'язано з блокадою рецепторів гістаміну ІІ типу, які розміщені у слизовій оболонці стінки шлунка.
Історія створення
Історія створення блокаторів H2-гістамінових рецепторів тісно пов'язана із вивченням фізіологічної ролі гістаміну, а також механізму дії гістаміну і дослідженням його взаємодії із специфічними гістамінорецепторами. Ще у 1937 році відкрито специфічні гістамінорецепториhttp://www.kuban.su/medicine/shtm/baza/jazva/yaz8.htm , але перші синтезовані інгібітори гістамінових рецепторів не впливали на секрецію шлункового соку, стимульовану гістаміном. Лише у 1972 році було відкрито другий тип гістамінорецепторівhttp://www.pharmindex.ru/practic/1_gastro_1.html , які впливають на вироблення соляної кислоти та пепсину в парієтальних клітинах шлунка, виділення слизу в шлунку, та меншою мірою також впливають на гальмівні процеси в ЦНС та на провідну систему серця. Після відкриття другого типу гістамінорецепторів зусилля дослідників були направлені на синтез подібних до гістаміну хімічних сполук, що могли би стати його конкурентними антагоністами. Першим подібним препаратом став буримамід, але він мав занадто низьку активність для клінічного застосування. У 1973 році був синтезований метіамід, що мав достатню активність у пригніченні шлункової секреції, але мав велику кількість побічних ефектівTagamet: The Discovery of Histamine H2 -receptor Antagonists , у тому числі токсичну дію на кістковий мозок, що виявлялася у формі гранулоцитопенії.http://www.rmj.ru/articles_5339.htm І лише у 1976 році було схвалено перший препарат з групи блокаторів H2-гістамінових рецепторів для клінічного використання — циметидин, який був синтезований у лабораторії фірми «Smith, Kline & French» (що пізніше стала частиною компанії «GlaxoSmithKline») під керівництвом Джеймса Блека. Розробка нового класу лікарських препаратів, які уперше забезпечували виражене, вибіркове та тривале пригнічення кислотності шлунка патогенетичним способом, та дозволили суттєво звузити показання до оперативного лікування виразкової хвороби, зіграла на той час революційну роль у розвитку гастроентерології. За розробку нової групи лікарських препаратів керівник групи дослідників Джеймс Блек отримав Нобелівську премію з фізіології та медицини у 1988 році. Після створення циметидину в 1979 році також компанією «GlaxoSmithKline» був розроблений препарат другого покоління ранітидин, у 1981 році був представлений фамотидин, що був розроблений японською компанією Yamanouchi Pharmaceutical Co.US patent 4283408 , а у 1987 році був розроблений препарат четвертого покоління — нізатидин.Eli Lilly and Company and Reliant Pharmaceuticals Announce Пізніше були розроблені й інші препарати даної групи — роксатидин, лафутидин, ебротидин. Натепер блокатори H2-гістамінових рецепторів застосовуються значно рідше, поступившись місцем блокаторам протонної помпи, у зв'язку із нижчою антисекреторною активністю, більшою кількістю побічних ефектів, явищем тахіфілаксії та частішими випадками резистентності до препаратів групи.
Перелік Цей список не може бути вичерпним. циметидин (Гістодил, Тагамет) ранітидин (Зантак, Гістак, Раніберл, Ранісан; вилучено в США, призупинено в ЄС та Австралії через забруднення канцерогеном у процесі виробництва) фамотидин (Квамател, Ульфамід, Пепсид) Міфентидин Нізатидин (Аксид) роксатидин (Роксан)
(припинено як канцероген) (відміняється так як спричиняє ураження печінки)
Класифікація
Блокатори H2-гістамінових рецепторів поділяються згідно своїх фармакологічних властивостей на препарати І, ІІ, ІІІ, IV та V покоління. До препаратів першого покоління традиційно відносять циметидин. До препаратів другого покоління відносять ранітидин, до препаратів третього покоління — фамотидин, до препаратів четвертого покоління — нізатидинhttp://www.gastroscan.ru/handbook/144/3118 , до препаратів п'ятого покоління — роксатидинhttp://www.gastroscan.ru/handbook/144/5965 (згідно деяких класифікацій, роксатидин та нізатидин відносять до препаратів ІІІ покоління). Препарати лафутидин, ебротидин, ніперотидин, міфентидин, які застосовують у клінічній практиці в ряді країн, не класифіковані відносно покоління блокаторів H2-гістамінових рецепторів. У клініці використовують також комбінований препарат ранітидину та субцитрату вісмуту, що згідно міжнародної класифікації відносять також до H2-гістаміноблокаторів.
Механізм дії Механізм дії усіх блокаторів H2-гістамінових рецепторів полягає у пригніченні секреції шлункового соку, що пов'язано з конкурентною блокадою рецепторів гістаміну ІІ типу, які розміщені у слизовій оболонці стінки шлунка. Усі препарати групи пригнічують секрецію соляної кислоти парієтальними клітинами слизової оболонки шлунка; у тому числі як спонтанну (базальну), так і стимульовану їжею, гістаміном, гастрином, пентагастрином, кофеїном та менш виражено — й ацетилхоліном, переважно за рахунок зниження базальної та нічної секреції соляної кислоти. Блокатори H2-гістамінових рецепторів також пригнічують активність ферменту шлункового соку пепсину. Усі H2-гістаміноблокатори сприяють активації кровообігу у слизовій оболонці шлунка, підвищують секрецію бікарбонатів, сприяють відновленню клітин епітелію слизової оболонки шлунка та збільшують синтез простагландинів у слизовій оболонці шлунка.http://www.naturalmedics.ru/dots-1138-1.html Новітні препарати групи H2-гістаміноблокаторів (ебротидин) мають виражені гастропротективні властивості. На відміну від H1-гістаміноблокаторів, блокатори гістамінорецепторів другого типу не мають адренергічної активності, антихолінергічної активності, не мають місцевоанестезуючої активності та практично не мають седативного ефекту, оскільки погано проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Циметидинhttp://www.gastroscan.ru/handbook/144/3116 та у меншій ступені ранітидинhttp://www.gastroscan.ru/handbook/144/3064 , мають здатність пригнічувати мікросомальні ферменти печінки та гальмувати метаболізм частини лікарських препаратів (варфарину, фенітоїну, теофіліну, циклоспорину, аміодарону та інших антиаритмічних препаратів, еритроміцину).http://www.rosmedzdrav.ru/xgastro/gastro-0465.shtml http://meduniver.com/Medical/profilaktika/1487.html Блокатори H2-гістамінових рецепторів пригнічують вироблення внутрішнього антианемічного чинника Кастла, що може супроводжуватися розвитком анемії. Циметидин має антиандрогенну дію, що пов'язана із витісненням зі зв'язку з рецепторами клітин тестостерону, та може проявлятись у тому числі імпотенцією. Також найчастіше при застосуванні циметидину збільшується рівень пролактину в крові. Циметидин може також впливати на метаболізм естрогенів та підвищувати їх концентрацію у плазмі крові. Блокатори гістамінорецепторів другого типу можуть застосовуватися і при інших захворюваннях, що безпосередньо не пов'язані із підвищенням кислотності шлункового соку. Так, наприклад, експериментально доведено ефективність циметидину при деяких варіантах колоректального раку. На початку досліджень фармакологічних властивостей циметидину рекомендувалось його застосуваннях при різноманітних шкірних захворюваннях. Згідно досліджень данських учених, ранітидин може застосовуватися у лікуванні інфекційного мононуклеозу та післяопераційної і сепсис-індукованої імуносупресії. Експериментально доведена можливість застосування фамотидину при резистентних формах шизофренії , а також у лікуванні аутизму в дітей, і при паркінсонізмі.
Фармакокінетика Усі блокатори H2-гістамінових рецепторів швидко всмоктуються при пероральному застосуванні, досягаючи максимальної концентрації в крові протягом 30—60 хвилин. Циметидин, ранітидин, фамотидин та нізатидин можуть також застосовуватися парентерально. Біодоступність циметидину становить 60—80%; ранітидину 50—60%, фамотидину 30—50%, нізатидину близько 70%, роксатидину 90—100%. Тривалість дії препаратів групи становить для циметидину 2—5 годин, ранітидину 7—8 годин, фамотидину 10—12 годин, нізатидину 10—12 годин, роксатидину 12—16 годин. Препарати групи H2-гістаміноблокаторів (за винятком циметидину) погано проникають у більшість тканин організму, за винятком травної системи, включно погано проходять через гематоенцефалічний бар'єр, але можуть проходити через плацентарний бар'єр та виділяються в грудне молоко. Метаболізуються препарати групи H2-гістаміноблокаторів у печінці, переважно в незначній кількості. Виводяться препарати групи із організму із сечею, переважно в незміненому вигляді. Період напіввиведення для циметидину становить 2 години, ранітидину 2—3 години, фамотидину 2,5—3 години, нізатидину близько 2 годин, роксатидину 6 годин, ебротидину 9—14 годин. Період напіввиведення блокаторів H2-гістамінових рецепторів може суттєво збільшуватися при печінковій недостатності (особливо при застосуванні циметидину та нізатидину) та нирковій недостатності (особливо при застосуванні фамотидинуhttp://www.gastroscan.ru/handbook/144/3115 , у меншому ступені ранітидину та роксатидину).
Показання до застосування Блокатори H2-гістамінових рецепторів застосовуються при виразковій хворобі шлунка та дванадцятипалої кишки та стресових виразках травної системи, синдромі Золлінгера-Еллісона та станах, за яких спостерігається підвищена кислотість (гастрит, дуоденіт), гастроезофагеальній рефлюксній хворобі та ерозивному езофагіті, для профілактики синдрому Мендельсона та аспіраційних пневмоній, системному мастоцитозі, а також панкреатиті. Дані про застосування H2-гістаміноблокаторів при шлунково-кишковій кровотечі дискутабельні.http://medactiv.ru/ygastro/gastro-010031.shtml Натепер у клінічній практиці з препаратів групи найчастіше застосовується фамотидин, як у дорослих, так і у дитячому віці, рідше ранітидин.http://compendium.com.ua/akt/82/2835/ranitidinum Роксатидин та нізатидин застосовуються рідко у зв'язку із відсутністю переваг перед фамотидином та блокаторами протонної помпиhttp://www.medicusamicus.com/index.php?action=4x1151x3 , та вищою антисекреторною активністю фамотидину в порівнянні з цими препаратами.http://www.gastroscan.ru/literature/authors/4795
Побічна дія