EDN1 () – Ендотелін-1 (ЕТ-1), протеїн, що кодується однойменним геном edn1 розташований на шостій хромосомі, є потужним ендогенним вазоконстриктором пептидної природи, який секретується ендотеліальними клітинами. Його дія опосередкована через два типи рецепторів: ETA і ETB.

Ендотелін-1 належить до сімейства пептидів ендотелінів яке окрім нього включає ЕТ-2, ЕТ-3 розташованих на хромосомі 1 та 20. Вони відрізняються на 2 та 6 амінокислот відповідно. Ендотелін-1 є найбільш поширеним у організмі.

Продукт трансляції (препроендотелін-1 – 212 амінокислот) проходить обмежений протеоліз з утворенням 38 амінокислотного big ET-1, який в свою чергу під дією фуриноподібних протеаз формує активну зрілу форму ендотеліну.   Кількість амінокислот що входять до складу зрілої форми пептиду – 21, молекулярна маса – 2491,90 Да.

Ген edn1 Ген edn1 у  ссавців містить 9 екзонів та має охоплює 6,8 кб геномної ДНК. Він розташований на короткому плечі шостої хромосоми людини.

Регуляція транскрипції ендотеліну Основний механізм регуляції транскрипції ендотеліну пов'язаний з транскрипційним фактором Vezf1 що розташований на -55 bp в промоторі edn1. Цей транскрипційний фактор може відповідати на зростання концентрації Са2+ , та взаємодіяти з ГТФазою p68RacGAP.

Іншим механізмом є регуляція фактором транскрипції AP-1  що є важливим елементом  в промоторі edn1. Сайт зв’язування цього білку розташований на -108 bp. AP-1 є фактором транскрипції   який опосередковує геномні відповіді на фактори росту, цитокіни та  прозапальні і проліферативні сигнали.. Окрім того AP-1 є чутливим до гіпоксії так за умов гіпоксії до роботи з промотором edn1 залучаються й такі білки як ацетилтрансфераза гістонів та HIF-1. Шлях передачі сигналу, залежний від гіпоксії, відповідальний за активацію edn1, не був ретельно визначений.

Ще одним механізмом регуляції може слугувати альдостерон, мінералокортикоїд, який стимулює експресію edn1 у клітинах гладких м'язів судин кардіоміоцитах і клітинах ниркових епітеліїв. Було показано, що мінералокортикоїдний рецептор зв'язується безпосередньо з ендогенним промотором edn1 залежним від альдостерону способом.  edn1 регуляторна область включає в себе мотив Е-бокс.

NF-κB є загальновідомим редокс-чутливим фактором транскрипції, що здатний  активати експресію edn1 у різних типах клітин. edn1 промотор містить функціональний сайт зв'язування NF-кВ , розташований в положенні -2090 п.о.

Також механотрансдукційні сигнали  регулюють продукцію edn1 в судинних ендотеліальних і ниркових епітеліальних клітинах. Підвищена швидкість потоку та постіний тиск на мембрану стимулюють вивільнення ET-1 з багатьох типів судинних і несудинних клітин. Ймовірно це пов’язано з кальцієвою сигналізацією через механорецептори, що призводить до зростання концентрації Ca2+, до якого є чутливим транскрипційний фактор Vezf1.

Поліморфізми Для гену ендотеліну-1 виявлено 9677 SNP, що можуть бути пов’язаними з різноманітними захворюваннями. Так було показано що поліморфізм rs5370 підвищує ризик розвитку інфаркту міокарда.

Білок Ендотелін-1 – поліпептид який складається з 21 амінокислоти, має 2 дисульфідні містки між 1-15 амінокислотами та 3-11.  Описано три структурно різні ізоформи ЕТ тобто ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3. Крім того, були виявлені 31-залишкові ЕТ. У фізіологічних умовах ЕТ-1 продукується в невеликих кількостях переважно в ендотеліальних клітинах, головним чином діючи як аутокринний чи паракринний медіатор. В патофізіологічних умовах , може продукуватися у великій кількості різних типів клітин, в тому числі ендотеліальних клітинах, клітинах гладеньких м'язів судин, міоцитах серця, а також  таких клітинах як макрофаги.

Фізіологічна роль Існують два типи ендотелінових рецепторів ETA і ETB. Вони належатьдо сімейства G-білкових рецепторів. Рецептори ЕТА розташовані переважно в гладеньких міоцитах судин(VSMC), де вони є відповідальними за вазоконстрикцію, проліферацію клітин і прозапальний ефект. ETB-рецептори включають два підтипи: ETB 1 , який експресується на ендотеліальних клітинах і викликає NO-опосередковану вазодилатацію, і ETB 2  присутній у VSMC там він регулює скорочення. Стимуляція рецепторів ETB 1 призводить до вивільнення інших вазодилатаційних факторів, таких як простацикліни  та NO.

У фізіологічних умовах чистий ефект є вазоконстриктивним, опосередкованою рецептором ET A , який частково протидіє вивільненню NO, опосередкованого рецептором ET B. Однак при певних патофізіологічних умовах відповідь на антагоністи рецепторів ендотеліну може бути інакшою.

При ендотеліальній дисфункції спостерігається підвищена експресія ET-1 в VSMC і макрофагах. Також спостерігається підвищена експресія рецепторів ET B на гладеньких міоцитах, що опосередковують вазоконстрикцію. ET-1 може знижувати експресію ендотеліальної NO синтази, тим самим знижуючи продукування NO. Як  ЕТА так і ETB  рецептори на VSMC можуть викликати підвищену продукцію супероксиданіон радикалу  при ендотеліальній дисфункції. Супероксид може знижувати біологічну активність NO шляхом утворення пероксинітриту. Таким чином баланс ефектів зміщюється у бік вазоконстрикції.

Ендотеліни через свої рецептори здатні впливати на функцію багатьох органів, таких як серце, нирки, легені та печінка. Окрім участі в регуляції судинного тонусу, ендотеліни беруть участь у судинному, міокардіальному та кістковому ремоделюванні, інгібуванні апоптозу. Крім того, ендотеліни можуть бути задіяними при бронхоконстрикції, ангіогенезі та нейропатичному болю.

Література

Примітки

Див. також Хромосома 6