Encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna (, HIE; pol. skrót ENN) – ostre uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego noworodka urodzonego o czasie lub po ukończeniu 35.–36. tygodnia ciąży, spowodowane niedotlenieniem i niedokrwieniem mózgu w okresie okołoporodowym. Stanowi jedną z najważniejszych przyczyn śmiertelności okołoporodowej oraz długotrwałej niepełnosprawności neurologicznej, w tym mózgowego porażenia dziecięcego, padaczki i niepełnosprawności intelektualnej.
Standardem postępowania jest terapeutyczna hipotermia – kontrolowane obniżenie temperatury ciała wdrażane w pierwszych 6 godzinach po porodzie – której skuteczność udokumentowano w metaanalizie Cochrane obejmującej 11 randomizowanych badań klinicznych jako interwencji istotnie zmniejszającej śmiertelność i ryzyko trwałej niepełnosprawności rozwojowej. Mimo wdrożenia hipotermii u około połowy noworodków z umiarkowaną lub ciężką postacią ENN dochodzi do zgonu lub trwałych zaburzeń rozwoju.
Epidemiologia Częstość występowania ENN wynosi 1–6 na 1000 żywych urodzeń donoszonych w krajach o wysokim dochodzie; w krajach o niskim i średnim dochodzie częstość jest istotnie wyższa i może sięgać 26 na 1000 żywych urodzeń. W badaniach polskich częstość niedotlenienia okołoporodowego u noworodków donoszonych jest szacowana na 2–4 przypadki na 1000 żywych urodzeń.
ENN należy do głównych przyczyn śmiertelności noworodków w skali globalnej; jest również najczęstszą identyfikowalną przyczyną mózgowego porażenia dziecięcego u dzieci urodzonych w terminie.
Etiologia Bezpośrednią przyczyną ENN jest niedotlenienie (hipoksja) oraz niedokrwienie mózgu w okresie okołoporodowym, najczęściej będące wynikiem zaburzeń przepływu maciczno-łożyskowego, wymiany gazowej w łożysku lub niedostatecznej wentylacji noworodka bezpośrednio po porodzie.
Do najczęstszych czynników ryzyka okołoporodowego należą: przedwczesne oddzielenie łożyska, wypadnięcie pępowiny lub wytworzenie jej węzła prawdziwego, przedłużający się drugi okres porodu, dystocja barkowa, pęknięcie macicy, niewydolność krążenia u matki, wstrząs lub ciężka niedokrwistość matki, zakażenia wewnątrzmaciczne i chorioamnionitis, powikłania ciąży, takie jak stan przedrzucawkowy, ciężkie powikłania cukrzycy ciążowej czy ograniczenie wewnątrzmacicznego wzrastania płodu.
Czynniki ryzyka mogą sumować się; istnieje również coraz lepiej udokumentowana rola przewlekłych zaburzeń przedporodowych (przewlekłego niedokrwienia łożyska, ograniczenia wzrastania płodu), które zwiększają wrażliwość mózgu na ostre niedotlenienie okołoporodowe.
Patofizjologia Uszkodzenie mózgu w przebiegu ENN ma charakter dynamiczny i przebiega w dwóch następujących po sobie fazach niewydolności energetycznej (ang. primary i secondary energy failure).
W pierwotnej fazie niewydolności energetycznej dochodzi do natychmiastowego ustania metabolizmu tlenowego, deplecji ATP, depolaryzacji błonowej oraz nagłej śmierci neuronów na drodze martwicy. Po ponownym przywróceniu perfuzji i utlenowania (resuscytacji) metabolizm komórek przejściowo powraca do normy.
Wtórna faza niewydolności energetycznej rozwija się 6–48 godzin po incydencie niedotlenienia i jest wynikiem opóźnionych mechanizmów ekscytotoksyczności, stresu oksydacyjnego i zapalenia. Dochodzi wówczas do uwalniania pobudzających aminokwasów (przede wszystkim glutaminianu), nadmiernego napływu jonów wapnia do wnętrza neuronów, powstawania reaktywnych form tlenu, aktywacji mikrogleju oraz uwolnienia cytokin prozapalnych. Procesy te prowadzą do opóźnionej śmierci komórek nerwowych na drodze apoptozy.
Okres pomiędzy oboma fazami nazywany jest oknem terapeutycznym – jest to czas, w którym możliwe jest skuteczne wdrożenie działań neuroprotekcyjnych zapobiegających dalszemu uszkodzeniu mózgu lub je zmniejszających. W przypadku hipotermii leczniczej wynosi ono około 6 godzin od momentu niedotlenienia, co stanowi kluczowy przedział czasowy dla wdrożenia tej interwencji.
Wzorce uszkodzenia mózgu zależą od wieku ciążowego oraz ciężkości i czasu trwania niedotlenienia. U noworodków urodzonych w terminie najczęściej obserwuje się uszkodzenie jąder podstawy, wzgórza oraz okolic okołorolandowych kory mózgowej (tzw. wzorzec głęboki), natomiast u wcześniaków bardziej charakterystyczne są uszkodzenia istoty białej okołokomorowej.
Klasyfikacja ciężkości Powszechnie stosowana jest klasyfikacja kliniczna opracowana przez Harveya B. Sarnata i Margaret S. Sarnat w 1976 roku na podstawie pilotażowego badania 21 noworodków donoszonych z udokumentowaną ENN; wyróżnia trzy stopnie ciężkości encefalopatii w oparciu o obiektywne kryteria kliniczne i zapis EEG. Klasyfikacja Sarnatów jest do dziś najszerzej stosowanym narzędziem identyfikacji noworodków kwalifikujących się do leczenia hipotermią; w głównych próbach klinicznych dotyczących tej metody stosowano jej modyfikacje.
Wyróżnia się trzy stopnie: Stopień I (łagodny) – nadmierna pobudliwość, wygórowane odruchy pierwotne, łagodnie obniżone napięcie osiowe, problemy z karmieniem. Zapis EEG jest prawidłowy. Objawy zazwyczaj ustępują w ciągu 24 godzin, a rokowanie co do dalszego rozwoju jest dobre. Stopień II (umiarkowany) – obniżone napięcie mięśniowe, osłabione odruchy noworodkowe, letarg, możliwe drgawki, zaburzenia źrenicowe i autonomiczne. Zapis EEG wykazuje cechy nieprawidłowe (m.in. obniżenie woltażu, wyładowania okresowe). U około 25–50% dzieci dochodzi do trwałych powikłań neurologicznych. Stopień III (ciężki) – śpiączka, wiotkość, brak odruchów, długotrwałe drgawki, zaburzenia oddychania i krążenia. Zapis EEG może wykazywać linię izoelektryczną lub wzorzec burst-suppression. Wiąże się z bardzo wysokim ryzykiem zgonu lub ciężkiej, trwałej niepełnosprawności.
W 2020 roku Sarnat wraz ze współpracownikami zaproponował aktualizację skali, uwzględniającą m.in. doświadczenia wynikające z 45-letniego stosowania klasyfikacji oraz rozwój nowoczesnych metod neuroobrazowania i monitorowania EEG.
Objawy Objawy ENN występują głównie w pierwszej dobie życia, a ich nasilenie zależy od stopnia ciężkości. Do najczęstszych należą: zaburzenia świadomości (od nadmiernej pobudliwości w postaci łagodnej, przez letarg w postaci umiarkowanej, po śpiączkę w postaci ciężkiej), zaburzenia napięcia mięśniowego (hipotonia lub rzadziej hipertonia), osłabienie lub brak odruchów noworodkowych (m.in. odruchu Moro, ssania, chwytnego), drgawki – najczęściej w 12.–24. godzinie życia; u części noworodków drgawki są subkliniczne i wymagają monitorowania EEG w celu rozpoznania, zaburzenia oddychania (od bezdechów po niewydolność oddechową wymagającą wentylacji mechanicznej), nieprawidłowości w układzie okoruchowym (zaburzenia reakcji źrenic, ruchów gałek ocznych), problemy z karmieniem i upośledzenie odruchu połykania.
Część noworodków z ENN wykazuje również objawy uszkodzenia innych narządów (tzw. wielonarządowe uszkodzenie po niedotlenieniu okołoporodowym): ostre uszkodzenie nerek, zaburzenia czynności wątroby, dysfunkcję mięśnia sercowego oraz koagulopatię.
Diagnostyka Rozpoznanie ENN opiera się na połączeniu danych z wywiadu okołoporodowego, oceny klinicznej oraz badań dodatkowych. Zgodnie z kryteriami stosowanymi w głównych próbach klinicznych hipotermii (NICHD, TOBY, CoolCap) konieczne jest stwierdzenie: danych klinicznych wskazujących na asfiksję okołoporodową: pH ≤ 7,00 lub niedobór zasad ≥ 16 mmol/l w gazometrii krwi pępowinowej lub w pierwszej godzinie życia, lub punktacji w skali Apgar ≤ 5 w 10. minucie życia lub potrzeby wentylacji wspomaganej trwającej co najmniej 10 minut, oraz obecności objawów klinicznych umiarkowanej lub ciężkiej encefalopatii zgodnie ze skalą Sarnata.
Badania dodatkowe obejmują: badania laboratoryjne – gazometria krwi pępowinowej oraz tętniczej (kwasica metaboliczna ze zwiększonym stężeniem mleczanu), parametry uszkodzenia narządów (transaminazy, kreatynina, parametry krzepnięcia), stężenie glukozy, monitorowanie aktywności bioelektrycznej mózgu – konwencjonalne EEG lub aEEG (amplitudowo zintegrowane EEG), które umożliwia ciągłe, nieinwazyjne monitorowanie w warunkach intensywnej opieki nad noworodkiem; nieprawidłowy zapis aEEG w pierwszych 6 godzinach życia jest jednym z kryteriów kwalifikacji do hipotermii, ultrasonografia przezciemiączkowa – uwidacznia obrzęk mózgu, krwawienia oraz zmiany niedokrwienne, rezonans magnetyczny mózgu – uważany za złoty standard obrazowania w ENN; pozwala określić wzorzec i rozległość uszkodzenia mózgu oraz ma istotne znaczenie rokownicze (badanie wykonuje się optymalnie w 4.–10. dobie życia).
Trwają badania nad biomarkerami krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego (m.in. neurofilament lekki – NFL, GFAP, S100B, NSE), które mogłyby służyć jako wczesne wskaźniki uszkodzenia mózgu i pomóc w ocenie skuteczności leczenia.
Leczenie Hipotermia lecznicza Terapeutyczna hipotermia pozostaje jedyną interwencją o udowodnionej skuteczności neuroprotekcyjnej u noworodków z umiarkowaną lub ciężką postacią ENN. Polega na obniżeniu temperatury ciała noworodka do około 33–34 °C i utrzymaniu jej przez 72 godziny, z następczym stopniowym ogrzewaniem (z prędkością ≤ 0,5 °C na godzinę). Leczenie należy wdrożyć w ciągu pierwszych 6 godzin życia.
Stosowane są dwa warianty: hipotermia selektywna (chłodzenie głowy, Cool-Cap) – obniża temperaturę głowy przy łagodnej hipotermii ciała (rektalnie 34–35 °C); zastosowana w pionierskim badaniu klinicznym CoolCap (Gluckman i wsp., Lancet 2005), które wykazało zmniejszenie ryzyka zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności w 18. miesiącu życia, hipotermia całego ciała (whole-body cooling) – polegająca na schłodzeniu całego ciała do 33,5 °C; przebadana w wieloośrodkowych próbach klinicznych NICHD Neonatal Research Network (Shankaran i wsp., New England Journal of Medicine 2005), TOBY (Azzopardi i wsp., NEJM 2009) oraz ICE (Jacobs i wsp., Arch Pediatr Adolesc Med 2011).
Metaanaliza Cochrane obejmująca 11 randomizowanych badań klinicznych (łącznie 1505 noworodków) wykazała, że terapeutyczna hipotermia istotnie zmniejsza ryzyko zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności rozwojowej (RR 0,75; 95% CI 0,68–0,83), nie zwiększając przy tym liczby trwałych niepełnosprawności wśród dzieci, które przeżyły. Liczba pacjentów, których należy leczyć (Number Needed to Treat, NNT), aby zapobiec jednemu niekorzystnemu wynikowi, wynosi 7. Korzyści potwierdzono również w syntezie wyników badań ocenianych w 18. miesiącu życia, opublikowanej w BMJ.
Kwalifikacja do leczenia obejmuje noworodki urodzone po ukończonym 35.–36. tygodniu ciąży z umiarkowaną lub ciężką postacią ENN, spełniające kryteria asfiksji okołoporodowej. Komitet ds. Płodu i Noworodka American Academy of Pediatrics (AAP) w stanowisku z 2014 roku rekomenduje hipotermię jako standard postępowania w ośrodkach dysponujących odpowiednim zapleczem. W Polsce hipotermia lecznicza została pozytywnie zaopiniowana przez Agencję Oceny Technologii Medycznych w 2013 roku.
Leczenie wspomagające Pozostałe postępowanie u noworodków z ENN ma charakter wspomagający i obejmuje: wentylację mechaniczną z utrzymaniem normokapnii (unikanie zarówno hipokapnii, jak i hiperkapnii), leczenie drgawek (najczęściej z zastosowaniem fenobarbitalu jako leku pierwszego rzutu, ewentualnie lewetyracetamu), wyrównywanie zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej, glikemii i elektrolitów, utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i perfuzji narządowej, leczenie współistniejących uszkodzeń narządowych (ostrego uszkodzenia nerek, dysfunkcji wątroby, koagulopatii).
Rokowanie i powikłania Następstwa neurologiczne ENN obejmują m.in.: mózgowe porażenie dziecięce (zwłaszcza postać czterokończynową spastyczną i dyskinetyczną), padaczkę o różnym przebiegu klinicznym, niepełnosprawność intelektualną, opóźnienia rozwojowe (motoryczne, poznawcze, językowe), zaburzenia widzenia (w tym ślepota korowa) i niedosłuch o charakterze odbiorczym.