Czynniki ryzyka mogą sumować się; istnieje również coraz lepiej udokumentowana rola przewlekłych zaburzeń przedporodowych (przewlekłego niedokrwienia łożyska, ograniczenia wzrastania płodu), które zwiększają wrażliwość mózgu na ostre niedotlenienie okołoporodowe.
Patofizjologia Uszkodzenie mózgu w przebiegu ENN ma charakter dynamiczny i przebiega w dwóch następujących po sobie fazach niewydolności energetycznej (ang. primary i secondary energy failure).
W pierwotnej fazie niewydolności energetycznej dochodzi do natychmiastowego ustania metabolizmu tlenowego, deplecji ATP, depolaryzacji błonowej oraz nagłej śmierci neuronów na drodze martwicy. Po ponownym przywróceniu perfuzji i utlenowania (resuscytacji) metabolizm komórek przejściowo powraca do normy.
Wtórna faza niewydolności energetycznej rozwija się 6–48 godzin po incydencie niedotlenienia i jest wynikiem opóźnionych mechanizmów ekscytotoksyczności, stresu oksydacyjnego i zapalenia. Dochodzi wówczas do uwalniania pobudzających aminokwasów (przede wszystkim glutaminianu), nadmiernego napływu jonów wapnia do wnętrza neuronów, powstawania reaktywnych form tlenu, aktywacji mikrogleju oraz uwolnienia cytokin prozapalnych.