Stwardnienie guzowate (łac. sclerosis tuberosa), choroba Bourneville’a-Pringle’a (łac. morbus Bourneville-Pringle), TSC (od ang. tuberous sclerosis complex) – rzadka, wielonarządowa choroba uwarunkowana genetycznie, należąca do grupy fakomatoz, powodująca zmiany w nerkach, sercu, gałkach ocznych, mózgu, płucach i skórze, często związana z niepełnosprawnością intelektualną i padaczką. Stwardnienie guzowate zostało opisane jako nowa jednostka chorobowa w 1880 roku przez Désiréa-Magloire’a Bourneville’a. Przez ostatnie dwa dziesięciolecia dokonał się znaczny postęp w wiedzy o tej chorobie, związany z odkryciem jej genetycznego podłoża – mutacji w genach TSC1 i TSC2. Stwarza on nowe możliwości skutecznej terapii stwardnienia guzowatego.
Historia
mały|Ilustracja z atlasu P. Rayera przedstawiająca végétations vasculaires (przypuszczalnie zmiany skórne w przebiegu stwardnienia guzowatego)Pierre Francois Olive Rayer Traité des maladies de la peau. Paryż, 1835 Pierwsze opisy stwardnienia guzowatego pochodzą z XIX wieku i wiążą się z rozkwitem wiedzy o chorobach skóry przypadającym na ten okres. W 1835 francuski dermatolog Pierre François Olive Rayer opublikował atlas chorób skóry, w którym przedstawił 400 różnych jednostek chorobowych, w tym prawdopodobnie stwardnienie guzowate pod nazwą végétations vasculaires.
W 1850 angielscy dermatolodzy, Thomas Addison i opisali kolejny przypadek, 4-letniej dziewczynki z charakterystyczną wysypką w okolicy nosa i obydwu policzków, opisaną przez nich jako vitiligoidea tuberosa. Kolejnym, który opisał chorobę, był niemiecki patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen. Opisany przez niego w 1862 przypadek noworodka, który zmarł zaraz po porodzie, nie został jednak uznany przez niego jako odrębna jednostka chorobowa, raczej jako patologiczno-anatomiczna ciekawostka. Sekcja noworodka wykazała obecność licznych guzów mięśnia sercowego, z których jeden miał rozmiary „gołębiego jaja”. Recklinghausen określił te guzy jako myomata, ponadto stwierdził liczne stwardnienia w mózgu. W 1881 ten sam autor opisał inną fakomatozę, nazwaną później jego imieniem (choroba von Recklinghausena).
Z 1880 pochodzi pierwszy, klasyczny opis choroby autorstwa francuskiego neurologa Désiré’a-Magloire’a Bourneville’a. Jego pacjentka, 15-letnia Marie, prezentowała opóźnienie psychoruchowe, padaczkę, połowiczy niedowład kurczowy, charakterystyczne zmiany skórne na nosie, policzkach i czole (rozpoznane mylnie przez Bourneville’a jako trądzik różowaty) i małe włókniaki na karku. Objawy neurologiczne ujawniły się w niemowlęctwie, w wieku lat 3 trafiła do szpitala, gdzie jej choroba została określona jako nieuleczalna. 7 maja 1879 roku zmarła w szpitalnym łóżku. Sekcja wykazała twarde, lite guzy zakrętów mózgu, nazwane przez Bourneville’a sclérose tubéreuse des circonvolution cérébrales. Wprowadzona nazwa choroby pochodziła od greckich słów tuber, oznaczającego bulwę lub ziemniaka, i skleros, znaczącego „twardy”. Uznał on, że te zmiany w mózgowiu były bezpośrednią przyczyną drgawek. Ponadto, stwierdzono białawe masy w obu nerkach.
W roku 1881 kolejny przypadek, dwuletniego dziecka które zmarło w stanie padaczkowym, opisał niemiecki lekarz Hartdegen z kliniki w Lipsku. Jako pierwszy przeprowadził badanie histologiczne tkanki mózgowej chorego na TSC; badanie post mortem ujawniło małe guzki w komorach bocznych mózgu i obszary stwardnienia kory mózgu, w których mikroskopowo stwierdził obecność dużych zwojopodobnych komórek – określił je mianem glioma gangliocellulare cerebri congenitum. W tym samym roku Bourneville wraz z Édouardem Brissaudem opisał podobne zmiany u zmarłego 4-letniego chłopca ze stwardnieniem guzowatym, u którego objawy pojawiły się już w 4 miesiącu życia i spowodowały poważne upośledzenie umysłowe. Francuzi opisali guzowate zmiany kory mózgu, małe, twarde guzki w ścianie komór mózgu i małe guzy w miąższu nerek. Do 1889 roku Bourneville opisał jeszcze dziesięcioro pacjentów ze stwardnieniem guzowatym. mały|Ilustracja z artykułu Bourneville’a i Brissarda pokazująca zmiany w mózgowiu chorego na stwardnienie guzowate Z 1885 pochodzi kolejne doniesienie o zmianach skórnych w TSC, autorstwa i Pierre’a Eugene’a Menetriera; zmiany te określono jako gruczolaki gruczołów łojowych skóry twarzy i głowy (adénomes sébacés de la face et du cuir), co jak wiadomo dzisiaj, nie jest prawdą. Szkocki dermatolog John James Pringle przedstawił opis 25-letniej kobiety z obniżoną inteligencją, zmianami skórnymi rąk i nóg oraz charakterystyczną, grudkową wysypką na twarzy. Pringle odnalazł też w literaturze trzy wcześniejsze doniesienia i dotarł do dwóch niepublikowanych. Termin adenoma sebaceum przyjął się w medycynie zamiennie z eponimem guzków Pringle’a albo choroby Pringle’a (skórne objawy stwardnienia guzowatego).
Następne lata przyniosły więcej opisów choroby, a kolejni lekarze dodawali objawy do obrazu klinicznego chorób: Bourneville’a i Pringle’a, ponieważ związek między tymi chorobami nie był jeszcze dostatecznie ustalony. W 1901 opisał dokładnie patologię układu nerwowego w TSC, opisując ich dysplastyczny charakter i ubytki demienilizacyjne w ich obrębie. w tym samym czasie odnotował obecność włókniaków okołopaznokciowych u chorych, odkrycie jednak zapomniane i przypisywane Joannesowi Koenenowi, który opisał je przeszło trzydzieści lat później (od niego wzięły też nazwę). Paul Schuster w 1914 roku jako pierwszy opisał ognisko skóry szagrynowej jako objaw TSC, a znamiona bezbarwne pozostawały niezdiagnozowane aż do 1932 roku, gdy zwrócili na nie uwagę Critchley i Earl. W 1924 Henry Marcus pierwszy stwierdził charakterystyczny obraz zwapnień okołokomorowych w radiogramie u chorych ze stwardnieniem guzowatym.
Zmiany na dnie oka u chorych na stwardnienie guzowate opisał dokładnie w 1920 Jan van der Hoeve, który nadał im nazwę phacoma i powiązał stwardnienie guzowate z innymi chorobami: chorobą von Hippla-Lindaua i wspomnianą już chorobą von Recklinghausena, wprowadzając pojęcie fakomatozy. W 1908 roku niemiecki neurolog Heinrich Vogt podał kryteria diagnostyczne TSC, definitywnie łącząc objawy neurologiczne i dermatologiczne w jednym opisie choroby. Przez wiele lat podana przez Vogta triada objawów epilepsja–idiotyzm–adenoma sebaceum była w użyciu, dopiero w latach 60. stwierdzono, że mniej niż 1/3 pacjentów wykazuje wszystkie trzy objawy. Kolejnym istotnym odkryciem było stwierdzenie, że TSC jest chorobą genetyczną. Dokonał tego Kirpicznik w 1910 roku, który opisał przypadki bliźniąt jedno- i dwujajowych oraz jedną rodzinę w której trzy kolejne pokolenia chorowały na stwardnienie guzowate. Przed nim Pringle, Balzer i Menetrier odnotowali rodzinne występowanie zmian skórnych charakterystycznych dla stwardnienia guzowatego. Dziedziczenie choroby w trzech generacjach jednej rodziny opisał Berg w 1913 roku.. Edward Cockayne w 1933 roku zwrócił uwagę na dominujący sposób dziedziczenia TSCEA Cockayne Inherited abnormalities of the skin and its appendages Oxford University Press, Londyn, 1933 s. 394, a po nim podobne obserwacje ogłosili Gunther i Penrose.
W 1911 Edward Sherlock przedstawił dziewięć przypadków choroby i stworzył termin epiloia (zbitka greckich słów epilepsia i anoia, z których drugie oznacza upośledzenie umysłowe)Edward Birchall Sherlock The Feeble-minded, A Guide to Study and Practice. Macmillan & Co., 1911. Termin został raczej zarzucony i jest rzadko używanym synonimem TS. W 1981 genetyk Robert James Gorlin podał użyteczny skrótowiec EPILOIA, pozwalający zapamiętać najważniejsze objawy choroby: epilepsy, low intelligence, adenoma sebaceum. Z 1918 roku pochodzi pierwszy opis limfangioleiomiomatozy u pacjentki z TS, autorstwa René Lutembachera.
Epidemiologia Stwardnienie guzowate spotykane jest we wszystkich grupach etnicznych i rasowych, jednakowo często u obu płci. Szacunki co do częstości choroby znacznie się różnią; kiedyś stwardnienie guzowate uważane było za niezmiernie rzadkie, obecnie, wraz z postępem w diagnostyce i rosnącą wiedzą na temat choroby, liczba rozpoznań rośnie. W latach 50. częstość oceniano na 1:150 000, obecnie proponuje się 1:6800-1:17 300. Oznacza to, że na tę chorobę na całym świecie choruje około 2 milionów osób. + Analizy populacyjne częstości stwardnienia guzowatego Australia 1:150 000 Dawson, 1954. 1:20 000 Paulson i Lyle, 1966. 1:100 000 Nevin i Pearce, 1968 Polska 1:23 000 Zaremba, 1968 Chiny 1:170 000 Singer, 1971 Populacja zachodniej Szkocji do 12 roku życia 1:12 000 Sampson, 1989 Olmsted County, Minnesota 1:15 000 Shepherd et al, 1991 Zachodnia Szwecja, dzieci od 1. do 15. roku życia 1:6800 Ahlsen et al, 1994
Patogeneza Odkrycie przyczyny choroby Przełomem w badaniach nad genetyką TSC było odkrycie Fryera ze współpracownikami z 1987 roku, którzy wykazali, że gen stwardnienia guzowatego dziedziczy się łącznie z grupami krwi AB0. Pozwoliło to określić prawdopodobne locus genu TSC na długim ramieniu 9 chromosomu, w pobliżu locus dla grup krwi AB0. Ponieważ wielu chorych nie wykazywało zmian w tym locus, kilka zespołów badawczych zaczęło poszukiwać dodatkowych genów zaangażowanych w patogenezę TSC. W 1992 roku opublikowano w Nature Genetics ich wspólną pracę, dowodzącą istnienia locus choroby na 16 chromosomie. Rejon 16p13.3 był już zmapowany przez badaczy szukających genu APKD1 związanego z wielotorbielowatością nerek typu 1, więc szybko odkryto gen TSC2 odpowiedzialny za postać TSC związaną z chromosomem 16. Dopiero dekadę po odkryciu locus na chromosomie 9 ostatecznie zidentyfikowano gen TSC1, o czym doniósł międzynarodowy zespół naukowców na łamach Science w sierpniu 1997 roku.
Etiologia Choroba spowodowana jest mutacją z utratą funkcji w genach TSC1 albo TSC2. W 2/3 przypadków jest to sporadyczna mutacja, u pozostałych pacjentów dziedziczenie jest autosomalne dominujące. Produkt białkowy genu TSC1 zlokalizowanego na 9. chromosomie (9q34) to hamartyna, gen TSC2 ma locus na 16. chromosomie i koduje tuberynę. Z tym samym locus wiąże się jedna z postaci zespołu wielotorbielowatych nerek; duże delecje u 2% pacjentów z mutacją TSC2 powodują wystąpienie objawów obu tych chorób. Obydwa geny – TSC1 i TSC2 są genami supresorowymi. Mechanizm patogenezy stwardnienia guzowatego jest analogiczny do tego opisanego przez Knudsona w przypadku siatkówczaka (teoria „dwóch uderzeń”) i polega na spontanicznej mutacji w drugim allelu i utracie funkcji genu. Być może wyjątkiem są guzy kory mózgowej, w których patogenezie postuluje się mechanizm haploinsuficjencji. Nie potwierdzono doniesień o związku choroby z loci 12q (OMIM ) i 11q (OMIM ). Hamartyna i tuberyna funkcjonują w komórce jako kompleks Rheb-GTPazy zaangażowany w regulację podziałów komórkowych, hamujący szlak sygnalizacyjny mTOR. Mutacje w którymkolwiek z genów TSC1 albo TSC2 powodują, że kompleks jest nieaktywny, podziały komórek są zaburzone, a to z kolei sprzyja powstawaniu guzów nowotworowych. Somatyczne mutacje w genie TSC1 odpowiadają za sporadyczną limfangioleiomiomatozę. (OMIM#) i powstawanie naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek. Mutacje w genie TSC1 są też wiązane z ogniskową dysplazją korową Taylora (OMIM#).
+ Porównanie genów TSC1 i TSC2CechaTSC1TSC2 OMIM OMIM*605284 OMIM*191092 Locus 9q34 16p13.3 Wielkość genu 55 kb 44 kb Liczba eksonów 23 (21 kodujących) 42 (41 kodujących) Wielkość transkryptu 8.6 kb (4.5 kb 3′UTR) 5.4 kb Białko hamartyna tuberyna Wielkość cząsteczki białka 1164 aminokwasów, 130 kDa 1807 aminokwasów, 180 kDa Procent wykrywalności mutacji 12–19% 65–70% Rozmieszczenie mutacji cały gen (kilka rejonów częściej, ale bez gorących miejsc mutacji) cały gen (kilka rejonów częściej, ale bez gorących miejsc mutacji) Typy mutacji typu nonsens, przesunięcia ramki odczytu, mutacje na złączach intron–ekson typu missens, delecje w obrębie ramki odczytu, duże delecje lub rearanżacje dotyczące genu PKD mały|upright=2|Schemat przedstawia rolę kompleksu hamartyny i tuberyny w komórce (objaśnienia w tekście)