Paul Schuster w 1914 roku jako pierwszy opisał ognisko skóry szagrynowej jako objaw TSC, a znamiona bezbarwne pozostawały niezdiagnozowane aż do 1932 roku, gdy zwrócili na nie uwagę Critchley i Earl. W 1924 Henry Marcus pierwszy stwierdził charakterystyczny obraz zwapnień okołokomorowych w radiogramie u chorych ze stwardnieniem guzowatym.
Zmiany na dnie oka u chorych na stwardnienie guzowate opisał dokładnie w 1920 Jan van der Hoeve, który nadał im nazwę phacoma i powiązał stwardnienie guzowate z innymi chorobami: chorobą von Hippla-Lindaua i wspomnianą już chorobą von Recklinghausena, wprowadzając pojęcie fakomatozy. W 1908 roku niemiecki neurolog Heinrich Vogt podał kryteria diagnostyczne TSC, definitywnie łącząc objawy neurologiczne i dermatologiczne w jednym opisie choroby. Przez wiele lat podana przez Vogta triada objawów epilepsja–idiotyzm–adenoma sebaceum była w użyciu, dopiero w latach 60. stwierdzono, że mniej niż 1/3 pacjentów wykazuje wszystkie trzy objawy. Kolejnym istotnym odkryciem było stwierdzenie, że TSC jest chorobą genetyczną. Dokonał tego Kirpicznik w 1910 roku, który opisał przypadki bliźniąt jedno- i dwujajowych oraz jedną rodzinę w której trzy kolejne pokolenia chorowały na stwardnienie guzowate.