Gorączka neutropeniczna – obniżenie liczby neutrofilów poniżej 500/µl lub poniżej 1000/µl przy przewidywanym spadku ich liczby poniżej 500/µl w ciągu 48 godzin i jednoczesna obecność gorączki zdefiniowanej jako ciepłota ciała powyżej 38,3 °C zmierzona w jamie ustnej lub utrzymywanie się temperatury powyżej 38,0 °C w odstępie godzinyDefinicja NCCN.. U chorego z neutropenią i sepsą również rozpoznaje się gorączkę neutropeniczną.
Neutropenia i gorączka neutropeniczna pozostają jednym z najważniejszych czynników wpływających na ograniczenie wielkości dawki leków cytostatycznych lub opóźnienie ich podania, zwiększoną śmiertelność oraz przedłużony pobyt w szpitalu chorych leczonych onkologicznie. Gorączka neutropeniczna poprzez redukcję wielkości i intensywności dawek chemioterapii prowadzi do pogorszenia skuteczności leczenia ogólnoustrojowego, jak i pogorszenia wyników końcowych leczenia chorób nowotworowych potencjalnie chemiouleczalnych. Ryzyko wystąpienia neutropenii i gorączki neutropenicznej zależy od zastosowanego programu leczniczego, zastosowanych dawek cytostatyków, stopnia zaawansowania choroby nowotworowej, stanu ogólnego chorego oraz chorób współistniejących.
Rozpoznanie jest stawiane na podstawie kryteriów rozpoznania. Tylko u części chorych udaje się mikrobiologicznie lub klinicznie potwierdzić obecność zakażenia, jednak ze względu na szybki przebieg i bardzo wysoką śmiertelność zakażeń towarzyszących neutropenii, których jedynym objawem może być wyłącznie gorączka, a także niedostateczną szybkość, czułość i swoistość badań mikrobiologicznych w rozpoznaniu i wykluczaniu zakaźnych i niezakaźnych przyczyn gorączki, konieczne jest wdrożenie antybiotykoterapii empirycznej z zastosowaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania bez oczekiwania na wynik badań mikrobiologicznych.
Definicja gorączki neutropenicznej Definicje gorączki neutropenicznej według różnych towarzystw naukowych wykazują pewne różnice: definicja gorączki neutropenicznej według NCCN – obniżenie liczby neutrofilów poniżej 500/µl (neutropenia) lub 1000/µl przy przewidywanym spadku ich liczby poniżej 500/µl w ciągu 48 godzin i obecność gorączki definiowanej jako ciepłota ciała powyżej 38,3 °C zmierzona w jamie ustnej lub utrzymywanie się temperatury powyżej 38,0 °C przez godzinę,
definicja gorączki neutropenicznej według ESMO – obniżenie liczby neutrofilów poniżej 500/µl lub spodziewany spadek lub przewidywany spadek ich liczby poniżej 500/µl oraz obecność gorączki definiowanej jako ciepłota ciała powyżej 38,3 °C zmierzona w jamie ustnej lub utrzymywanie się temperatury powyżej 38,0 °C przez dwie godziny,
definicja gorączki neutropenicznej według IDSA – obniżenie liczby neutrofilów poniżej 500/µl lub przewidywany spadek ich liczby poniżej 500/µl w ciągu 48 godzin oraz obecność gorączki definiowanej jako ciepłota ciała powyżej 38,3 °C zmierzona w jamie ustnej lub utrzymywanie się temperatury powyżej 38,0 °C przez godzinę.
Etiologia Neutrofile stanowią większość leukocytów, obok makrofagów pełnią ważne miejsce w układzie fagocytarnym. Istotne obniżenie liczby neutrofilów prowadzi do upośledzenia odpowiedzi zapalnej i umożliwia niekontrolowane namnażanie się drobnoustrojów, co z kolei wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji, których zwykle pierwszym objawem jest gorączka. Ryzyko rozwoju zakażenia zależy od stopnia i czasu trwania neutropenii, a także od uszkodzenia barier naturalnych (śluzówki, skóry), kolonizacji drobnoustrojów i obecności współistniejących innych zaburzeń układu odpornościowego. Ograniczenie zdolności do rozwijania odpowiedzi zapalnej może prowadzić do maskowania typowych objawów infekcji. Jednocześnie samo powstawanie gorączki nie ulega upośledzeniu w neutropenii, ponieważ cytokiny prozapalne niezbędne do jej rozwoju są wytwarzane przez inne komórki, w tym makrofagi, limfocyty, fibroblasty, komórki nabłonkowe i komórki śródbłonka. U chorych z gorączką neutropeniczną infekcja przebiega szybciej i intensywniej, częściej prowadząc do zgonu chorych.
Neutropenia u dorosłych jest przede wszystkim związana z działaniem mielotoksycznym chemioterapii, a w mniejszym odsetku również radioterapii oraz przeszczepieniem szpiku. Ocenia się, że chemioterapia jest przyczyną 60–80% przypadków neutropenii. Rzadszymi przyczynami neutropenii jest bezpośredni naciek szpiku kostnego przez proces rozrostowy, zaburzenia mielopoezy w następstwie zespołu mielodysplastycznego, ciężkiego niedoboru witaminy B12, kwasu foliowego oraz wrodzonych pierwotnych aplazji szpiku. Agranulocytoza może być również związana z lekami innymi niż cytostatyki, przede wszystkim z klozapiną, tiklopidyną, sulfsalazyną, metamizolem, kotrimoksazolem, karbamazepiną i rytuksymabem, a także z niektórymi infekcjami.
Chemioterapia czy radioterapia stosowana w leczeniu nowotworów złośliwych poprawia przeżycie leczonych, u części z nich pozwalając na wyleczenie, jednak jednocześnie wiąże się z różnego stopnia upośledzeniem czynności szpiku (mielosupresja). U większości chorych poddanych chemioterapii dochodzi do różnego stopnia neutropenii, przy czym u większości leczonych nie pojawiają się objawy kliniczne oraz nie zachodzi konieczność wdrażania leczenia. Okres największego zahamowania czynności szpiku, nadir, przypada zwykle pomiędzy 5 a 10 dniem od podania cytostatyków. Neutropenia I stopnia (2000–1500/µl) nie zwiększa znacząco ryzyka powikłań infekcyjnych, ale neutropenia wyższych stopni proporcjonalnie zwiększa to ryzyko. U chorych leczonych onkologicznie zwiększone ryzyko zakażenia wynika nie tylko z samego uszkodzenia komórek progenitorowych szpiku i obniżenia liczby neutrofilów, ale również z uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego.
Tylko w stosunkowo niewielkim odsetku, w około 20–30% przypadków gorączki neutropenicznej udaje się mikrobiologicznie ustalić etiologię, a w około 20% przypadków infekcje rozpoznaje się klinicznie. U części chorych gorączka nie jest związana z zakażeniem, a z samą etiologią nowotworu, zastosowanymi lekami, leczeniem preparatami krwiopochodnymi czy też żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. Jednak w związku z ryzykiem bardzo szybkiego postępu infekcji z wysokim ryzykiem zgonu chorego gorączka u chorych z neutropenią w pierwszej kolejności jest traktowana jako wyznacznik infekcji.
Epidemiologia Gorączka neutropeniczna rozwija się u około 10–50% leczonych onkologicznie z powodu guza litego oraz 80–90% chorych leczonych nowotworów układu krwionośnego. Gorączka neutropeniczna najczęściej dotyczy chorych na raka piersi, płuc, jajnika i przełyku. Stanowi powód 20 na 1000 przyjęć na oddziały onkologiczne.
Czynniki ryzyka rozwoju gorączki neutropenicznej thumb|Ryzyko pojawienia się neutropenii i rozwoju gorączki neutropenicznej zależy przede wszystkim od zastosowanego programu leczniczego Stan chorego Ryzyko istotnej neutropenii i gorączki neutropenicznej u osób starszych często jest powodem redukcji dawki chemioterapii, mimo że niektórzy chorzy również mogą odnieść korzyść z agresywnej chemioterapii. W kilku badaniach zaobserwowano, że starszy wiek (po 65. roku życia) wiąże się z większym ryzykiem rozwinięcia gorączki neutropenicznej. Także zły stan sprawności wiąże się ze zwiększonym ryzykiem jej rozwinięcia. Choroby współtowarzyszące znacząco zwiększają ryzyko gorączki neutropenicznej, szczególnie dotyczy to istotnych schorzeń układu krążenia, wątroby i nerek.
Choroba nowotworowa W kilku badaniach zaobserwowano, że typ histopatologiczny oraz zaawansowanie choroby są czynnikami prognostycznymi przebiegu gorączki neutropenicznej.
Leczenie przeciwnowotworowe Najważniejszym czynnikiem ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej jest zastosowany program chemioterapii. Ryzyko wystąpienia neutropenii i gorączki neutropenicznej zależą od zastosowanych cytostatyków oraz ich dawek, szczególnie od intensywności dawki, a także w mniejszym stopniu od liczby zastosowanych cytostatyków w programie leczniczym. Mielosupresję powodują szczególnie antracykliny, taksany, leki alkilujące, inhibitory topoizomerazy, gemcytabina i winorelbina.
+ Ryzyko gorączki neutropenicznej wybranych programów leczniczych Nowotwór Kategoria ryzyka Schemat Chłoniaki nieziarnicze >20%ICER-ICEMINEDHAPESHAPR-ESHAPCHOP-21R-CHOP-21FCFCRHyperCVAD + rituksymabMOPPEB-VCADVAPEC-BDACVBPStanford V 10–20% ACODFMRDA-EPOCHR-maxi-CHOP + ARA-C + cyklofosfamidR-GemPR-GemOx Chłoniak Hodgkina >20% BEACOPP Rak płuca niedrobnokomórkowy >20% Cisplatyna + etopozydCisplatyna + winorelbina + cetuksymabKarboplatyna + docetaksel 10–20% Cisplatyna + winorebinaCisplatyna + docetakselVIG <10% Cisplatyna + gemcytabinaKarboplatyna + paklitaksel Rak płuca drobnokomórkowy >20% TopoteksanACE 10–20% Karboplatyna + etopozydCAV <10% Karboplatyna + paklitakselCAV → PE Rak piersi >20% AC → TATAPTACFEC-DD/DDGDDG DOX → PXL → CTXDDG DOXCTX → PXLDDG EC 10–20% ACNADXLFEC-DFEC-100CEFKapecytabina + docetakselCyklofosfamid + mitoksantron <10% ECFEC 120CMF Rak żołądka i przełyku >20% DCFTCTCFECFECXEOXEOFLVFULVFU + cisplatynaLVFU + irynotekan 10–20% Docetaksel + irynotekan Rak jelita grubego 10–20% LF4FOLFIRI <10% FOLFOXIrynotekan Rak trzustki 10–20% FOLFIRINOXGemcytabina + irynotekan Rak trzonu macicy 10–20% Cisplatyna + docetakselDocetaksel Rak szyjki macicy >20% Cisplatyna + paklitaksel 10–20% Cisplatyna + topotekanIrynotekan Rak jajnika >20% DocetakselPaklitaksel 10–20% Topotekan <10% Paklitaksel + karboplatynaGemcytabina + cisplatyna Nowotwory zarodkowe jądra i jajnika >20% BEPVeIPVIPBOP-VIPTIP 10–20% Cisplatyna + etopozyd Rak pęcherza >20% MVAC Rak prostaty 10–20% Kabazytaksel Mięsaki >20% MAIDIfosfamid + doksorubicynaDoksorubicyna
Rozpoznanie thumb|Rozmaz krwi obwodowej, prawidłowe neutrofile otoczone licznymi erytrocytami thumb|Antybiogram w posiewie Pseudomonas aeruginosa Rozpoznanie jest stawiane na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych na podstawie kryteriów rozpoznania. Konieczne jest ustalenie typu i stopnia zaawansowania choroby nowotworowej, zastosowanego programu leczniczego i wielkości podanych dawek oraz czasu, jaki upłynął od podania (nadir), obecności istotnych chorób współistniejących, stosowanych leków, w tym także antybiotyków oraz profilaktyki czynnikami wzrostu. Istotne jest ustalenie wcześniejszej antybiotykooporności rozpoznanych patogenów. W badaniu fizykalnym poszukuje się ewentualnych ognisk infekcji. Wykonuje się podstawowe badania laboratoryjne, w tym ocenę morfologii z rozmazem, jonogramu, stężenia kreatyniny, mocznika, aminotransferaz, bilirubiny oraz CRP. Konieczne jest pobranie krwi na posiew z dwóch osobnych wkłuć, a w przypadku cewników naczyniowych również z nich. W zależności od wskazań mogą być konieczne posiewy innych materiałów biologicznych, szczególnie posiewu moczu, plwociny, kału czy badanie kału w kierunku toksyn Clostridium difficile, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, a także inne badania obrazowe, takie jak USG jamy brzusznej czy tomografia komputerowa (TK) jamy brzusznej z miednicą oraz klatki piersiowej. U chorych z neutropenią ograniczenie zdolności do rozwijania odpowiedzi zapalnej prowadzi do maskowania typowych objawów infekcji i ogranicza wiarygodność niektórych badań laboratoryjnych.
Tylko u 20–30% chorych udaje się zidentyfikować patogen odpowiedzialny za gorączkę, a w 20% rozpoznanie infekcji jest stawiane klinicznie. Z drugiej strony ustąpienie gorączki obserwuje się u 60% chorych poddanych empirycznej antybiotykoterapii. U około 50% chorych czynnikiem etiologicznym zakażenia są bakterie Gram-dodatnie, u 35% bakterie Gram-ujemne, a u 15% zakażenia mają etiologię mieszaną. Wśród bakterii Gram-dodatnich najczęściej rozpoznaje się Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans i Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium. Z kolei najczęstszymi rozpoznawanymi bakteriami Gram-ujemnymi są Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa.
Ocena ryzyka powikłań