W 1544 roku książę Saksonii, Maurycy Wettyn wskazał go na stanowisko koadiutora Merseburga z jednoczesnym zadaniem administrowania diecezją w zastępstwie nominowanego na księcia-biskupa, Augusta Wettyna. W 1545 roku Marcin Luter udzielił mu uroczyście sakry biskupiej. Jerzy III był jednym z dwóch biskupów, których instalację na katedrze i ordynację przeprowadził osobiście Luter. Był również jedynym księciem Rzeszy, który jako duchowny luterański faktycznie był zaangażowany w XVI wieczną reformację w Niemczech nie od strony politycznej i ekonomicznej, ale przede wszystkim religijnej i duszpasterskiej.
Będąc biskupem Merseburga traktował rodzący się protestantyzm jako realną próbę naprawy Kościoła Zachodniego i jego powrotu do podstaw chrześcijaństwa. W 1546 roku po śmierci Marcina Lutra stał się zwolennikiem nauk Filipa Melanchtona (filipiści). Prowadził spory teologiczne z gnezjoluteranami. Odegrał kluczową rolę w opracowaniu interim lipskiego.
W 1548 roku został mianowany prepozytem w Miśni. W 1549 roku po zakończeniu I wojny szmalkaldzkiej i ogłoszeniu interim augsburskiego, August Wettyn utracił biskupstwo Merseburga na rzecz tytularnego biskupa Sydonu, Michała Heldinga (Sidoniusa), za którego nominacją stał cesarz Karol V Habsburg. Jerzy III pozostał jednak na urzędzie koadiutora i kierował kurią do 1550 roku.