Po podziale Cesarstwa rzymskiego w 395 r. przeszło pod panowanie Bizancjum. Za panowania Konstantyna Wielkiego było stolicą Frygii i ważnym ośrodkiem chrześcijaństwa. W tym czasie otoczono je murem obronnym. Czas wojny Bizancjum z Seldżukami (XI wiek) oraz późniejsza ekspansja osadników na terenie Anatolii przyczyniła się do stopniowego upadku Hierapolis.
Kres jego istnienia nastąpił w 1354: silne trzęsienie ziemi ponownie zniszczyło miasto, a jego mieszkańcy opuścili je na zawsze.
Stanowisko archeologiczne Badania ruin Hierapolis zostały zapoczątkowane w 1887 r. przez Carla Humanna, odkrywcę ołtarza pergamońskiego. Wyniki swoich prac opublikował w Altertümer von Hierapolis w 1898 r. Od 1957 badania podjął zespół kierowany przez Paolo Verzone, który w 1973 zapoczątkował odbudowę miasta. Odnalezione przez włoski zespół zabytki, pochodzące przede wszystkim z okresu rzymskiego i wczesnochrześcijańskiego, są eksponowane w Muzeum Hierapolis. W 1988 Hierapolis wraz z Pamukkale zostało wpisane na Listę światowego dziedzictwa UNESCO.