Wkrótce potem jego stan zdrowia znacznie się pogorszył i wyjechał na kurację do Pietrelciny. Ponieważ obawiał się, że może nie dożyć kanonicznego wieku 24 lat (wymaganego dla święceń kapłańskich), napisał list do prowincjała, by ten poprosił Stolicę Piotrową o udzielenie dyspensy. Po kilku miesiącach prowincjał wyraził zgodę i zwrócił się do papieża. Dyspensa została udzielona 1 lipca 1910 roku. O. Pio został przeegzaminowany z teologii przez biskupa, a 10 sierpnia 1910 roku w katedrze w Benewencie przyjął święcenia prezbiteratu, z rąk arcybiskupa Paola Schinosiego. Swoją mszę prymicyjną odprawił cztery dni później.
Przez kolejny rok pozostawał w Pietrelcinie, usiłując wyzdrowieć, lecz został wezwany do prowincjała do wspólnoty w Venafro. Tam ponownie podupadł na zdrowiu i został wysłany do lekarza w Neapolu. Nie przyniosło to żadnego rezultatu, wobec czego prowincjał wysłał zapytanie do generała zakonu z prośbą o udzielenie eksklaustracji. Ostatecznie wydano zgodę, na trzyletni pobyt poza wspólnotą, z zachowaniem prawa do noszenia habitu. W 1915 roku dekret przedłużono o kolejne trzy lata. Z powodu wybuchu I wojny światowej, 6 listopada 1915 roku o. Pio został wezwany na komisję wojskową, która oddelegowała go do pracy kapelana w 10 Kompanii Sanitarnej w Neapolu.