W pewnym momencie władca Tadżury Aydın Reis zbudował około 1,6 km za murami Trypolisu fortecę znaną jako wieża el-Cadi, ale została ona zdobyta i zniszczona przez siły joannitów dowodzone przez gubernatora Georga Schillinga. W marcu 1539 do Trypolisu został wysłany Rycerz Paul Simeoni, aby sporządzić raport na temat stanu miasta. Po powrocie na Maltę w czerwcu tego roku poinformował wielkiego mistrza, że między szpitalnikami z Trypolisu a siłami Tadżury codziennie dochodzi do potyczek. Joannitom brakowało środków na dokonanie niezbędnych modernizacji fortyfikacji miejskich i z czasem proponowali opuszczenie miasta, zburzenie jego i zablokowanie portu.
W połowie lat czterdziestych XVI wieku, wraz z podpisaniem rozejmu między sułtanem osmańskim Sulejmanem a Karolem V, zagrożenie osmańskie dla Trypolisu zmniejszyło się. W 1546 gubernatorem Trypolisu został mianowany Jean de la Valette, który zreorganizował władze miasta oraz ulepszył jego fortyfikacje. Zaproponował też Zakonowi, aby przeniósł swoją kwaterę z Malty do Trypolisu, zachowując wyspy jedynie jako placówkę. Osiągnięto kompromis, w którym Malta pozostała główną bazą joannitów, ale wysiłki mające na celu ustanowienie obecności joannitów w Trypolisie wzmogły się wraz z wysłaniem do miasta większej liczby rycerzy.