Michał Anioł nie był chętny by przyjąć zlecenie od papieża, gdyż wiązało się to z przerwaniem prac artysty nad nagrobkiem tegoż papieża. Vasari podaje również, że Michał Anioł pragnął przekonać papieża do zlecenia prac Rafaelowi. Tym niemniej, ostatecznie podjął się zadania i wiosną 1508 roku rozpoczął pracę.
thumb|upright|Hipotetyczna rekonstrukcja Kaplicy Sykstyńskiej przed namalowaniem fresków Michała Anioła Początkowo na suficie miały znaleźć się tylko wizerunki apostołów oraz wzór geometryczny przechodzący przez środkową przestrzeń. Zmianę tego programu ikonograficznego zaproponował Michał Anioł, który od podstaw stworzył całą kompozycję. Papież zdecydował się dać malarzowi wolną rękę co do tematyki fresków. Prawdopodobnie podczas opracowywania programu malarz konsultował się z teologami, m.in. z erudytą i purpuratem Egidią da Viterbo. Za pośrednictwem historii biblijnych Michał Anioł pragnął wyrazić pochwałę twórczej siły człowieka, piękno ciała ludzkiego oraz bogactwo jego życia duchowego. Odszedł od jednolitego przedstawiania przestrzeni według renesansowej perspektywy. Poszczególne figury i sceny są rozmieszczone swobodnie. Sklepienie podporządkowano formom imitującym detale architektoniczne. Grzech pierworodny powstał w przeciągu dziewięciu dni, Potop – trzydziestu dwóch.