Podczas malowania Potopu malarz mierzył się z zagrzybieniem podłoża. Wynikło to z zastosowania zbyt wodnistej zaprawy wapiennej. Czas powstania poszczególnych fresków jest przedmiotem sporów wśród historyków. Prawdopodobnie artysta zaczynał od wejścia i kierował się w stronę ołtarza. Zdaniem historyk sztuki Luby Ristujcziny, pierwszym ukończonym freskiem był Potop.
Michał Anioł pracował samodzielnie, asystenci (wśród nich wymieniani są: , , , Bastiano da Sangallo) zajmowali się wyłącznie gruntowaniem ścian i mieszaniem farb. Podczas prac Michał Anioł borykał się z problemami finansowymi, konfliktami rodzinnymi oraz zaburzeniami depresyjnymi. Według przekazu Vasariego, jedyną osobą niepracującą przy freskach, która została dopuszczona do rusztowań przez malarza, był papież Juliusz II. Papież wielokrotnie miał poganiać malarza, by jak najszybciej ukończył prace nad freskami. W 1510 roku, po namalowaniu pierwszej połowy sklepienia, miała nastąpić przerwa w pracy. Juliusz II oraz Michał Anioł wielokrotnie kłócili się i grozili zerwaniem współpracy. Tempo pracy wyznaczały kampanie papieskie i stan finansowy Watykanu.
Odsłonięcie fresków nastąpiło prawdopodobnie w październiku 1512 roku. Gotowe freski wzbudziły zachwyt wśród osób zaproszonych na ich uroczyste odsłonięcie. Za wykonaną pracę Michał Anioł otrzymał 3 tys.