Drugi rejs bojowy 22 lipca okręt wyszedł z Brestu na drugi patrol, udając się na wody północnego Atlantyku. 2 sierpnia U-204 w odległości około 500 Mm od Brestu wykrył za pomocą GHG zmierzający w stronę Wysp Brytyjskich konwój SL-81, informując o kontakcie . Okręt wykonał atak torpedowy na komodorski statek „Abosso” (11 300 BRT), jednak bez rezultatu. 19 sierpnia w odległości około 400 Mm na południowy zachód od Irlandii U-Boot wystrzelił o godzinie 2:05 torpedę G7e w kierunku płynącego za konwojem norweskiego niszczyciela o wyporności 1060 ton, należącego do . Niszczyciel został trafiony w śródokręcie i zatonął w ciągu sześciu minut na przybliżonej pozycji . W wyniku ataku i eksplodujących podczas tonięcia bomb głębinowych zginęły 83 z liczącej 124 osoby załogi (dowódca C.F.T. Melsom, dwóch norweskich oficerów, 68 norweskich marynarzy, dwóch brytyjskich oficerów i dziesięciu brytyjskich marynarzy). Pozostali rozbitkowie zostali uratowani przez korwetę i niszczyciel . U-204 raportował także zatopienie płynących w konwoju dwóch dużych statków handlowych o łącznej pojemności 16 000 BRT, jednak nie zostało to potwierdzone. 22 sierpnia po 32 dniach spędzonych w morzu U-204 powrócił do Brestu.