Cameron dwukrotnie reprezentował Pensylwanię w Senacie Stanów Zjednoczonych. W 1845 roku, jeszcze jako członek Partii Demokratycznej, został wybrany przez Zgromadzenie Ogólne Pensylwanii na dokończenie kadencji zwolnionej przez Jamesa Buchanana w związku z objęciem stanowiska sekretarza stanu. Ponownie wybrano go w 1857 roku – już jako republikanina. W 1861 roku zrezygnował z mandatu, by objąć urząd sekretarza wojny w gabinecie prezydenta Abrahama Lincolna; jego miejsce w Senacie zajął David Wilmot. Z funkcji sekretarza ustąpił w styczniu 1862 roku pod naciskiem prezydenta i Kongresu w okresie wojny secesyjnej. Niedługo później został mianowany posłem Stanów Zjednoczonych w Rosji, z którego to stanowiska również wkrótce zrezygnował. W 1863 roku był kandydatem republikanów w kolejnych wyborach senatorskich, jednak mandat przypadł wówczas przedstawicielowi Partii Demokratycznej.