Jednostki typu VIIC były kolejnym ewolucyjnym ulepszeniem najliczniej budowanych w Niemczech okrętów typu VII. Poprzednik – typ VIIB – miał niewystarczający zasięg i za mało miejsca pod pokładem umożliwiającego instalację sonaru. Opracowany w 1938 roku projekt nowego okrętu różnił się od poprzedniej wersji m.in. zwiększoną grubością blach kadłuba sztywnego (z 16 do 18,5 mm, co zwiększyło maksymalną głębokość zanurzenia z 200 metrów do 250–280 metrów), przedłużeniem kadłuba o 60 cm i kiosku o 30 cm oraz powiększeniem zbiorników paliwa o 5,4 m³, co poprawiło zasięg. Powiększone rozmiary pozwoliły na instalację aktywnego sonaru , który uzupełniał pasywny Gruppenhorchgerät (GHG). Do zakończenia wojny do służby weszło 568 okrętów typu VIIC.
U-221 zamówiono 15 sierpnia 1940 roku. Został zbudowany w stoczni Friedrich Krupp Germaniawerft w Kilonii jako jeden z 58 okrętów typu VIIC zamówionych w tej wytwórni. U-221 otrzymał numer stoczniowy 651 (Werk 651). Stępkę okrętu położono 16 czerwca 1941 roku, a zwodowany został 14 marca 1942 roku.