utracono też jedenaście małych brytyjskich barek desantowych i następujące większe jednostki tej klasy: HMS LCM-508, HMS LCM-509, HMS LCM-519, HMS LCM-522, HMS LCM-523, HMS LCM-532, HMS LCM-537, HMS LCM-547, HMS LCM-620 (każda o wyporności 52 ton) i HMS LCT-2006 (291 ton). Ostatecznie statek zatonął o godzinie 3:21 na pozycji po kolejnym trafieniu torpedą, a ocalali rozbitkowie zostali uratowani przez norweską korwetę KNM „Potentilla” (44 załogantów, 31 rozbitków z innych statków i dwóch artylerzystów).
22 października po 50 dniach spędzonych w morzu okręt dopłynął do bazy w Saint-Nazaire.
Drugi rejs bojowy 23 listopada 1942 roku U-Boot wyszedł z Saint-Nazaire na swój drugi wojenny patrol, udając się na wody północnego Atlantyku. Od 29 listopada do 9 grudnia okręt operował w wilczym stadzie „Draufgänger”. 8 grudnia U-221 podczas operacji przeciw alianckiemu konwojowi na południowy wschód od przylądka Farvel (na pozycji ) przypadkowo staranował i zatopił siostrzanego U-254, z którego 45-osobowej załogi uratowano jedynie czterech marynarzy. U-221 w wyniku kolizji odniósł poważne uszkodzenia i ponieważ nie mógł się zanurzać, został zmuszony do powrotu do bazy, osiągając Saint-Nazaire 23 grudnia po 31-dniowym rejsie. Naprawa uszkodzeń trwała do końca lutego 1943 roku.