Budowę kościoła i klasztoru rozpoczęto w 1301 roku. Informację tę potwierdza tablica inskrypcyjna umieszczona na fasadzie kościoła, według której kamień węgielny położył pirański podesta Matteo Manolesso.

Zasadnicze prace zakończono w 1318 roku. W tym samym roku Senat Republiki Weneckiej zezwolił na bezcłowy transport 16 tysięcy cegieł przeznaczonych do pokrycia kościoła św. Franciszka, co wskazuje, że budowla znajdowała się w końcowej fazie realizacji.

Pierwotny kompleks miał charakter gotycki. Kościół był budowlą jednonawową z trzema prostokątnie zamkniętymi kaplicami chórowymi, z których środkowa była większa, a dwie boczne miały mniejsze rozmiary.

W średniowieczu przy północnej ścianie nawy zaczęto dobudowywać kolejne kaplice. Z czasem połączono je ze sobą, tworząc rodzaj nawy bocznej otwierającej się ku głównej przestrzeni kościoła arkadami.

W 1320 roku powstało oratorium św. Jana Chrzciciela, pełniące prawdopodobnie również funkcję kapitularza. Jego pozostałości znajdują się w części klasztoru mieszczącej współcześnie pinakotekę i lapidarium.

Rozwój w późnym średniowieczu i renesansie