W sezonie 2006/2007 wraz z Kaką stworzył duet pomocników prezentujący nienaganny styl gry i wysoką skuteczność zespołu, co pomogło mu z czwartym w swojej karierze triumfie w Lidze Mistrzów (najlepszy pomocnik rozgrywek), Superpucharu Europy 2007 oraz klubowego mistrzostwa świata 2007, na których został nagrodzony Srebrną Piłką.
Dnia 4 grudnia 2007 roku wygranym 1:0 meczu z szkockim Celtikiem Glasgow rozegrał swój 100. mecz w Lidze Mistrzów. W 2011 roku zdobył ostatnie trofea w klubie: mistrzostwo Włoch oraz Superpuchar Włoch. Z klubu odszedł po sezonie 2011/2012 po rozegraniu 431 meczów i strzeleniu 63 goli.
W okresie gry w Milanie Seedorf stanowił ogromne wsparcie pomocy wraz z Gennaro Gattuso i Andreą Pirlo, z którymi był wystawiany w pierwszym składzie, chociaż ich forma w ostatnich latach znacznie spadła. Pod przewodnictwem trenera Carlo Ancelottiego, ich rolą było wspomaganie ofensywnych pomocników, takich jak m.in. Rivaldo, Rui Costa, Kaká, Ronaldinho.