Przebudowy i rozbudowy W 1924 rozbudowano budynek dworca o dwie zewnętrzne hale i odpowiadające im skrzydła budynku wejściowego, utrzymane w formach neoklasycystycznych. Tym samym liczba torów pasażerskich zwiększyła się do 24 (później doszedł jeszcze dodatkowy tor 1a poza halą peronową). W czasie II wojny światowej, która spustoszyła zabytkowe centrum Frankfurtu, dworzec Główny został tylko nieznacznie uszkodzony. W 1956 ukończono elektryfikację dworca, zaś rok później uruchomiono największą wówczas w Europie nastawnię przekaźnikową z pulpitem obrazującym układ torów. W międzyczasie sam dworzec został uznany za zabytek architektury.
Wraz z budową tunelu B frankfurckiego metra pod śródmieściem rozpoczęto w 1971 budowę podziemnych części dworca. Pod dworcem Głównym powstał rozległy pasaż handlowy (tzw. poziom B) oraz dwa czterotorowe dworce – metra oraz S-Bahn (w ciągu tunelu średnicowego), jak również trójpoziomowy parking podziemny, który w razie potrzeby może być używany jako schron obrony cywilnej. Stacje i pasaże połączone są skomplikowanym systemem schodów (w tym pierwszymi publicznymi schodami ruchomymi we Frankfurcie) między sobą, z halą i budynkiem wejściowym dworca, jak również z przystankami tramwajowymi i miastem.