W epoce odkryć geograficznych do Japonii dotarła fala zachodnich wpływów. Zaczęła się w 1550 roku, kiedy do Hirado przybył pierwszy portugalski statek. Od tego czasu mieszkańcy regionu Nagasaki weszli w kontakty z Europejczykami, misjonarzami z Hiszpanii i Portugalii. Daimyō Sumitada Ōmura został pierwszym chrześcijańskim feudałem i wysłał czterech młodych Japończyków jako ambasadorów, aby odwiedzili papieża w 1582 roku. Po tym wydarzeniu zbudowano wiele kościołów, a kultura chrześcijańska rozkwitła tutaj do tego stopnia, że miasto zyskało przydomek „Małego Rzymu”.
Jednak w 1587 roku przywódca polityczny i militarny Hideyoshi Toyotomi (1536–1598) w obawie, iż Japonia zostanie podbita, wydał edykt wydalający misjonarzy. W 1597 roku dwudziestu sześciu chrześcijan, w tym Hiszpanów, Włochów i Japończyków, zostało aresztowanych w Kioto i Osace i następnie ukrzyżowanych w Nagasaki na wzgórzu Nishizaka. Jako męczennicy zostali beatyfikowani w 1627, a kanonizowani w 1862 roku.