Pilot-nawigator William Adams (Miura Anjin, 1564–1620), znany jako pierwszy angielski samuraj, przybył w 1600 roku na holenderskim statku „De Liefde” i pomógł założyć w Hirado placówki handlowe należące do: Holenderskiej Kompanii Wschodnioindyjskiej (niderl. Vereenigde Oostindische Compagnie, VOC; dosł. „Zjednoczona Kompania Wschodnioindyjska”) w 1609 i następnie British East India Company w 1613 roku.
Zakaz religijny został wkrótce rozszerzony, wszystkie kościoły zniszczone i rozpoczęto wznoszenie świątyń buddyjskich (tera). Wielu misjonarzy i japońskich chrześcijan poniosło śmierć męczeńską. W czasie powstania na półwyspie Shimabara, gdzie mieszkało wielu chrześcijan, około 37 tys. chłopów straciło życie. Ostatecznie, w latach trzydziestych XVII wieku, trzeci siogun Iemitsu Tokugawa (1604–1651) wydał serię edyktów i zapoczątkował politykę izolacji kraju (sakoku).
Przez następne 214 lat miasto i region stały się jedynym oknem Japonii na Zachód i centrum wymiany międzynarodowej dla całej Japonii. Młodzi ludzie przybywali zewsząd, aby zdobywać nową wiedzę z zakresu m.in.: medycyny, wojskowości, astronomii, chemii.