W 2009 został nominowany przez rząd na polskiego komisarza europejskiego ds. programowania finansowego i budżetu w II Komisji José Barroso. 11 stycznia 2010 w Parlamencie Europejskim odbyło się jego przesłuchanie jako kandydata do KE. 9 lutego 2010 Parlament Europejski zatwierdził skład Komisji Europejskiej, w konsekwencji Janusz Lewandowski utracił mandat europosła.
W 2014 ponownie został z listy PO wybrany do Parlamentu Europejskiego. W związku z tym 1 lipca 2014 odszedł ze stanowiska w KE.
W styczniu 2015 został powołany przez premier Ewę Kopacz na przewodniczącego Rady Gospodarczej przy prezesie Rady Ministrów. Zakończył urzędowanie w listopadzie tego samego roku. W 2016 został członkiem zespołu doradców ekonomicznych PO.
W 2019 wystartował w wyborach do Parlamentu Europejskiego z pierwszego miejsca w okręgu nr 1 listy Koalicji Europejskiej. Uzyskał poparcie 120 990 wyborców i utrzymał mandat europosła na okres IX kadencji. W wyborach w 2024 po raz kolejny został wybrany do PE, kandydując z ramienia Koalicji Obywatelskiej i zdobywając 133 444 głosy.