Pod panowaniem krzyżackim wzniesiono spichrze nad Wisłą, ratusz i domy mieszczańskie. Miasto otoczono podwójnym murem z pięcioma bramami. Zakon prowadził w tym czasie intensywną akcję osadniczą, co spowodowało, że ludność głównie z księstw śląskich, jak i z innych krajów niemieckich, napływająca do miasta zdominowała w Grudziądzu mieszkańców pochodzenia polskiego i pruskiego.
Po klęsce Krzyżaków pod Grunwaldem, w której zginął grudziądzki komtur Wilhelm von Helfenstein, wojska króla Jagiełły na przełomie lipca i sierpnia 1410 roku na krótko zajęły Grudziądz.
Po powrocie Grudziądza w ręce Zakonu, Krzyżacy zaczęli zwiększać podatki. Wzrastający ucisk fiskalny doprowadził do ostrego kryzysu gospodarczego, a także do powstania opozycji grupującej miejscowe rycerstwo, mieszczaństwo i duchowieństwo. W czasie zjazdu w Kwidzynie w 1440 roku powstał Związek Pruski, który stanowił reprezentację stanów państwa krzyżackiego. W zjeździe uczestniczyli także reprezentanci Grudziądza. Coraz ostrzejsze konflikty z władzami Zakonu sprawiły, że 4 lutego 1454 roku Związek Pruski wypowiedział posłuszeństwo wielkiemu mistrzowi krzyżackiemu. 8 lutego oddziały związkowców zajęły po krótkim oblężeniu zamek grudziądzki. Związek Pruski, szukając wsparcia, poddał dotychczasowe Prusy Krzyżackie królowi polskiemu Kazimierzowi Jagiellończykowi.