W 1953 roku CIA wspólnie z brytyjskim wywiadem przeprowadziła zamach stanu w Iranie (operacja Ajax), obalając premiera Mohammada Mosaddegha, który znacjonalizował przemysł naftowy, i przywracając pełnię władzy szachowi Mohammadowi Rezie Pahlawiemu. W kolejnych latach agencja prowadziła loty rozpoznawcze nad ZSRR samolotami U-2, z których jeden zestrzelono 1 maja 1960 roku w pobliżu Swierdłowska.
Po dojściu do władzy Fidela Castro CIA podejmowała próby obalenia i zabójstwa kubańskiego przywódcy, m.in. z udziałem mafii. W kwietniu 1961 roku klęską zakończyła się zorganizowana przez agencję inwazja w Zatoce Świń przy użyciu kubańskich emigrantów, po której dymisję złożył dyrektor Allen Dulles. W październiku 1962 roku, podczas kryzysu kubańskiego, analitycy CIA rozpoznali na zdjęciach z samolotów U-2 radzieckie wyrzutnie rakiet jądrowych na Kubie, częściowo dzięki współpracującemu z wywiadem zachodnim oficerowi GRU Olegowi Pieńkowskiemu.
W okresie wojny wietnamskiej CIA prowadziła w Wietnamie Południowym program Phoenix, wymierzony w struktury Wietkongu. W jego ramach „zneutralizowano” tysiące osób, a towarzyszące mu tortury i pozasądowe zabójstwa poważnie nadszarpnęły reputację agencji.