W II wieku biskupem Efezu był Polikrates (ok. 130–196), który wszedł w spór z biskupem Rzymu Wiktorem na temat sposobu świętowania Wielkanocy. Kościół w Efezie, podobnie jak inne kościoły lokalne w Azji mniejszej, np. w Sardes (por. Homilia paschalna biskupa Melitona), kontynuował tradycję nadaną przez Jana Ewangelistę obchodzenia świąt paschalnych w ten sam dzień co Pesach Żydów, czyli 14 dnia miesiąca nisan. Akcentowano śmierć Chrystusa. Rzym opowiedział się za tradycją aleksandryjską świętowania w niedzielę po passze żydowskiej, akcentującą bardziej zmartwychwstanie. Spór załagodził Ireneusz z Lyonu (†202), uczeń Polikarpa.
W III wieku Efezu nie ominęły najazdy Gotów, którzy złupili je w 263 roku. Później Efez już nie odzyskał swojej świetności.
Zniszczenia spowodowane najazdem Gotów oraz coraz silniejsze zamulanie się ujścia rzeki zapoczątkowały stopniowy upadek miasta. Morze odsuwało się coraz dalej a wąski kanał, który łączył je z portem w czasach bizantyjskich już nie nadawał się do użytku. Bez dostępu do morza miasto straciło swoje znaczenie jako ośrodek handlowy a na skutek zabagnienia portu miasto stało się miejscem niezdrowym (malaria). W VI wieku mieszkańcy przenieśli się na pobliskie wzgórze Ayasuluk. Dzisiaj w tym miejscu znajduje się miasto Selçuk.