Mithradates II wspierał Mithradatesa Eupatora w trakcie jego pierwszej wojny z Rzymem (89 – 85 p.n.e.). Mithradates II podczas swojego panowania przyjął stary achemenidzki tytuł „króla królów”. Ze względu na jego osiągnięcia autorzy antyczni obdarzyli go przydomkiem „Wielki”.
Początki rywalizacji z Rzymem i upadek starszych Arsakidów thumb|Kamienna głowa kobiety z Suzy, wykonana w stylu greckim przez niejakiego Antiocha, syna Drjasa. Często identyfikowana z królową Musą rzeźba ta przedstawia raczej boginię Tyche, na co wskazuje jej corona muralis. Zbiory Muzeum Narodowego Iranu Dziesięciolecie historii Partów po śmierci Mithradatesa II, ze względu na ubóstwo źródeł, jest niezwykle niejasne. Doszło wówczas do konfliktu pomiędzy potomkami Mithradatesa II, Gotarzesem (ok. 91 – ok. 80 p.n.e.) i Orodesem (ok. 80 – ok. 77 p.n.e.), a Sinatrukesem (ok. 77 p.n.e. – ok. 70 p.n.e.), prawdopodobnie synem Mithradatesa I, który ostatecznie wygrał tę rywalizację. W trakcie tych walk Tigranes II uniezależnił się od Arsakidów. Za panowania syna i następcy Sinatrukesa, Fraatesa III (ok. 70 p.n.e. – ok. 57 p.n.e.), Rzymianie ostatecznie pokonali Mithradatesa Eupatora oraz zaatakowali Tigranesa II w Armenii. W roku 66 p.n.e.