Fraates III zawarł układ z rzymskim wodzem Pompejuszem, po czym zaczął wspierać pretendenta do tronu Armenii Tigranesa Młodszego. Do konfliktu z Rzymem doszło kiedy po pokonaniu Tigranesa II Pompejusz odmówił wydania Partom Tigranesa Młodszego, który także dostał się w jego ręce, po czym przystąpił do budowania antypartyjskiej koalicji, przyjmując także posłów od państw formalnie podlegających Arsakidom, takich jak Elymaida oraz Media Atropatene. W roku 64 p.n.e. Pompejusz zajął Syrię i ustanowił tam rzymską prowincję, co oznaczało, że odtąd oba mocarstwa graniczyły ze sobą bezpośrednio. W roku 58/57 p.n.e. Fraates III został zamordowany przez swoich synów, Orodesa II (57 p.n.e. – 38/37 p.n.e.) i Mithradatesa III (57–54 p.n.e.). Wkrótce potem pomiędzy braćmi wybuchła otwarta wojna i zwyciężył w niej Orodes. W 54 p.n.e. terytoria Partów zaatakował nowy rzymski namiestnik Syrii, Marek Licyniusz Krassus, jednak gdy w roku następnym wkroczył do Mezopotamii, poniósł druzgocącą klęskę w bitwie pod Karrhai, w której zginął. W rezultacie „ekspansja rzymska zatrzymała się na Eufracie i przez ponad dwieście lat granica Partii z Rzymem na tej rzece pozostała trwała”.