Partowie początkowo biernie przyglądali się zmiennym losom wojny domowej w Rzymie, jednak ostatecznie Orodes II uległ namowom posła Kasjusza, Labienusa i wiosną 41 p.n.e. armia Arsakidów pod dowództwem królewskiego syna, Pakorosa, wkroczyła na rzymskie terytorium. Pakoros zajął większość Syrii i Palestyny, podczas gdy druga armia Partów pod wodzą Labienusa działając w Azji Mniejszej dotarła aż do Jonii i Karii. Rzymska kontrofensywa w roku 39 p.n.e. pobiła jednak Labienusa, który zginął w boju, zaś w roku następnym ten sam los spotkał Pakorosa i Partowie utracili wszystkie swoje zdobycze. Nowy król Fraates IV (37 – 2 p.n.e.) rozpoczął swoje panowanie od odparcia inwazji Marka Antoniusza. Pozycja Fraatesa uległa jednak osłabieniu w wyniku walk wewnętrznych i w roku 20 p.n.e. zawarł on pokój z cesarzem Augustem (27 p.n.e. – 14 n.e.), w którym Rzymianie uznali Eufrat za granicę obu mocarstw, a Partowie pogodzili się z dominacją przeciwnika w Armenii, gdzie rządził rzymski nominat Tigranes III (20 – 8 p.n.e.). Na dworze Fraatesa IV coraz większe wpływy uzyskiwała jego nowa żona, była rzymska niewolnica Musa, która dążyła do zapewnienia następstwa tronu swojemu synowi, Fraatesowi V (2 p.n.e. – 4 n.e.). Fraates IV wysłał czterech swoich starszych synów do Rzymu i władzę po nim objął syn Musy wraz z matką.