Z drugiej strony, prezentowane są nie tylko zróżnicowane peptydy od danego, pojedynczego patogenu, ale u osobnika heterozygotycznego może być w analogiczny sposób rozpoznanych więcej antygenów pochodzących od różnych chorobotwórczych mikroorganizmów. Tak więc osobnik o dużym zróżnicowaniu MHC będzie siłą rzeczy wykazywał się lepszą odpornością. Potwierdzeniem takiego rozumowania może być fakt, że heterozygotyczni pod względem MHC pacjenci zakażeni HIV wykazują większą odporność na towarzyszące temu zakażeniu choroby, niż pacjenci homozygotyczni.
Jeśli natomiast chodzi o znaczenie zmienności MHC w populacji, to zastosowanie tutaj może mieć hipoteza Czerwonej Królowej. Ponieważ zdolność do prezentacji danego antygenu zależy od repertuaru cząsteczek MHC, to pojawienie się nowego patogenu w środowisku spowoduje, że osobniki, które mogą ten antygen prezentować, będą mogły przeżyć, zaś te osobniki, które ze względu na MHC nie będą efektywnie prezentować antygenu – wyginą. Efektem będzie wzrost częstości w populacji tych alleli MHC, które skuteczniej zaprezentują nowy antygen. Żeby jednak mogło do tego dojść, niezbędna jest duża zmienność MHC, w przeciwnym przypadku może dojść do wyginięcia całej populacji, jeśli mała zmienność spowoduje, że nie znajdą się w niej osobniki o odpowiednim repertuarze cząsteczek.