Sam Shepard zadebiutował jako aktor w Brand X (1970) z Sally Kirkland i Abbie Hoffman. Zwrócił na siebie uwagę w roli tajemniczego farmera zauroczonego Brooke Adams w dramacie Terrence'a Malicka Niebiańskie dni (Days of Heaven, 1978) u boku Richarda Gere’a. Zebrał dobre recenzje jako Cal Carpenter w filmie fantasy Daniela Petriego Zmartwychwstanie (1980) z Ellen Burstyn. Za kreację astronauty Chucka Yeagera w filmie przygodowym Philipa Kaufmana Pierwszy krok w kosmos (The Right Stuff, 1983) wg książki Toma Wolfe’a był nominowany do Oscara dla najlepszego aktora drugoplanowego. Jako Dashiell Hammett w dramacie telewizyjnym Kathy Bates Dash i Lilly (Dash and Lilly, 1999) zdobył nominację do Złotego Globu i Emmy. Wystąpił też w dramacie wojennym Ridleya Scotta Helikopter w ogniu (Black Hawk Down, 2001) jako generał William F. Garrison u boku Ewana McGregora oraz melodramacie Nicka Cassavetesa Pamiętnik (The Notebook, 2004) w roli Franka Calhouna, oddanego ojca Ryana Goslinga. Za rolę Toma Blankenshipa w dramacie Uciekinier (Mud, 2012) z Matthew McConaugheyem otrzymał Independent Spirit Robert Altman Award.
Życie prywatne Cierpiał na aerofobię. W okresie wojny wietnamskiej był uzależniony od heroiny.