Jego scenariusz został wykorzystany w filmach: Ja i mój brat (Me and My Brother, 1968) Roberta Franka z tekstami Allena Ginsberga i Petera Orlovsky’ego oraz Zabriskie Point (1970) Michelangela Antonioniego. Szkice Sheparda przyczyniły się też do sukcesu kontrowersyjnej rewii Kennetha Tynana Oh! Calcutta! (1969) na Broadwayu.
W 1975 podczas tournée Rolling Thunder Revue jako scenarzysta filmu, który dokumentował podróż i koncerty, towarzyszył również Bobowi Dylanowi, grał również na perkusji i występował też z T-Bone Burnettem.
W 1979 roku otrzymał Nagrodę Pulitzera za sztukę Buried Child (1979) z Mary McDonnell, a w 1986 został wyróżniony nagrodą Drama Desk za A Lie of the Mind z udziałem Harveya Keitela i Amandy Plummer.
Wim Wenders wykorzystał jego scenariusz do dwóch filmów – Paryż, Teksas (Paris, Texas, 1984) z udziałem Harry'ego Deana Stantona i Nie wracaj w te strony (Don't Come Knocking, 2005) z Samem Shepardem i Jessicą Lange, a Robert Altman do swojego dramatu Chora miłość (Fool for Love, 1985) z Samem Shepardem i Kim Basinger.