W okresie średniowiecza zamek w Nitrze był wielokrotnie oblegany i zdobywany przez różne wojska, zarówno w ramach konfliktów międzynarodowych, jak i wewnętrznych. Miasto nie posiadało murów, a jedynie ziemne szańce okalające dzisiejsze Stare Miasto. W czasie najazdu tatarskiego w 1241 r. skuteczną obronę zamku w Nitrze prowadził król Bela IV. Tatarzy zniszczyli jednak miasto i splądrowali klasztor św. Hipolita. W 1271 r. i 1273 r. zamek dwukrotnie zdobył i spustoszył król czeski Przemysł Ottokar II. W 1311 i 1317 r. zamek w Nitrze zdobył i splądrował Mateusz Czak, przy czym, podczas ostatniego oblężenia, mury zamkowe zostały kompletnie zniszczone.
W roku 1328 biskup Mieszko Bytomski, jeden ze śląskich Piastów, rozpoczął budowę nowej katedry, która trwała do 1355 r. W 1403 r. Nitrę zdobył Ścibor ze Ściborzyc, polski rycerz w służbie króla Zygmunta Luksemburskiego, który w nagrodę otrzymał ją w zarząd, jako komes (żupan). W 1471 r. w czasie konfliktu Macieja Korwina z Kazimierzem Jagiellończykiem Nitrę zdobyły polskie wojska pod wodzą Piotra Dunina. Dowódcą wojsk okupujących zamek przez rok był Paweł Jasieński (zm. 1485).