Eksperymenty poszukujące rozpadu protonu nie używają normalnie samych protonów (atomów wodoru), lecz cięższych substancji. Oznacza to, że obserwowane są jednocześnie protony i związane w jądrach atomowych neutrony. Dlatego poprawniej jest opisywać te eksperymenty jako poszukiwania rozpadu nukleonu.
Problemem, z którym muszą sobie radzić eksperymenty poszukujące rozpadu protonu, są sygnały pochodzące z innych źródeł: naturalnej promieniotwórczości i promieniowania kosmicznego. Tło naturalnej radioaktywności jest mniej niebezpieczne, ponieważ wyzwolone w rozpadach jądrowych energie są znacznie niższe niż energie produktów rozpadu protonu. Dla osłony przed dominującą składową mionową promieniowania kosmicznego, eksperymenty poszukujące rozpadu protonu lokalizowane są na dużej głębokości pod ziemią, najczęściej w nieczynnych kopalniach lub w tunelach pod największymi masywami górskimi. Dodatkowo eksperymenty obudowywane są często warstwą detektorów, mających za zadanie wykrycie cząstek naładowanych wchodzących do nich z zewnątrz.