Od lata 1710 do marca 1711 wielki pomór lub inaczej morowe powietrze (epidemia dżumy) dziesiątkuje ludność, a pozostali przy życiu po 12 lipca 1710 roku schronili się w niedalekiej unickiej cerkwi na Grabarce, która od tej pory zyskała sławę cudownego miejsca. Wyludnione miasto otrzymało w 1722 roku od króla nowy przywilej na dwa nowe jarmarki. W tym samym roku Zgromadzenie Księży Misjonarzy przejęło prowadzenie parafii rzymskokatolickiej pod wezwaniem Wniebowzięcia NMP. Misjonarze założyli i sprawowali opiekę nad szkołą i przytułkiem dla starców i kalek, prowadzili także działalność charytatywną. Przed kościołem zostaje wzniesiona brama z figurą św. Michała Archanioła. W 1727 roku do kościoła dobudowano wieżę.
W 1758 roku pożar zniszczył część pierzei rynkowej od strony kościoła. W 1758 Siemiatycze przeszły w posiadanie księżnej Anny z Sapiehów Jabłonowskiej, wchodzą w skład klucza siemiatyckiegoJanina Berger-Mayerowa, Księżna Pani na Kocku i Siemiatyczach : (działalność gospodarcza i społeczna Anny z Sapiehów Jabłonowskiej), w: Archiwum Towarzystwa Naukowego we Lwowie. Wydział 2, Historyczno-Filozoficzny. Tom 18, Zeszyt 1, Lwów 1937, s. 330.. Następuje rozbudowa miasta. W tym samym roku wielki pożar niszczy większość zabudowań, w tym kościół.