147.. Od tego czasu Siemiatycze przez przeszło dwa stulecia (do 1801 r.) pozostawały w rękach Sapiehów. thumb|Kościół parafialny Wniebowzięcia NMP W latach 1626-1633 Lew Sapieha wzniósł nowy murowany kościół katolicki. Lew Sapieha ufundował też w Siemiatyczach unicką cerkiew. W latach 1655–1660 rozwój miasta został zahamowany przez potop szwedzki. Około 28% społeczności straciło życie, ale zniszczenia innych miast na Podlasiu były większe. Zniszczenie przez Szwedów Mielnika i Drohiczyna sprawia, że wzrosło znaczenie Siemiatycz. Simiatycze posiadała w 1673 roku wojewodzina wileńska Anna Barbara SapieżynaAnna Laszuk, Zaścianki i królewszczyzny : struktura własności ziemskiej w województwie podlaskim w drugiej połowie XVII wieku, Warszawa 1998, s. 121.. W tym samym roku w wg rejestru pogłównego w Siemiatyczach mieszkało 559 dorosłych mieszkańców. W 2. połowie XVII wieku zaczęły się konflikty pomiędzy szewcami chrześcijańskimi i żydowskim. Pod koniec XVII wieku w mieście mieszkał Gedalia z Siemiatycz, uznawany za prekursora syjonizmu. Dobrze układały się stosunku między katolikami i unitami, a księża rzymscy pełnili nawet obowiązki duszpasterskie podczas nieobecności duchownego unickiego, a wyznanie nie miało znaczenia przy byciu świadkiem na chrzcie, podczas ślubu lub w przypadku ożenku.