Orochimaru w Akatsuki Itachi złapany przez Orochimaru. Orochimaru po zostaniu poszukiwanym ninja rangi S, przyłącza się do Akatsuki, gdzie zostaje sparowany z Sasorim. Tam poznaje dokładnie Itachiego Uchihę i postanawia przejąć jego Sharingana. Itachi okazuje się jednak potężniejszym shinobi, a jego genjutsu bez trudu przewiduje i niweczy intencje wężowego sannina. Ten rozgoryczony swoją bezradnością, opuszcza organizację i zaczyna gromadzić swoich popleczników. Są oni często byłymi ninja Konohy, jak Anko Mitarashi, która przed ucieczką Orochimaru z wioski, zostaje jego uczennicą. Porzuca ją jednak, nadając jej demoniczną pieczęć.
Późniejsza działalność Kolejnym zaufanym sługą Orochimaru zostaje szpieg Sasoriego – Kabuto Yakushi, którego z genjutsu wyzwala Orochimaru. Orochimaru wyznacza go na szpiega w Konohagakure. Zakłada on wioskę – Otogakure (Wioska Ukryta w Dźwięku). Tworzy również kryjówki na terenie różnych krajów, gdzie dalej prowadzi swe wynaturzone eksperymenty. Jednym z nich jest Jūgo, dzięki któremu Orochimaru wynajduje przeklętą pieczęć (wyzwalającą z osoby olbrzymie pokłady czakry, niestety w wypadku odrzucenia przez organizm mogła ona doprowadzić do śmierci).