Podczas swych wędrówek Orochimaru przygarnia chłopca – Kimimaro, jedynego ocalałego członka Klanu Kaguya i werbuje go, szkoląc na bezgranicznie oddanego sługę. Po pewnym czasie daje mu przeklętą pieczęć, która później przyczynia się do jego nieodwracalnej choroby. Gdy okazuje się, że Itachi Uchiha jest dla niego zbyt silny, obiera sobie nowy cel – Sasuke Uchihę – aby zdobyć wymarzonego Sharingana.
Atak na Konohę Orochimaru jako Shiore.Po wielu latach badań udaje mu się zakończyć technikę transmigracji duszy Orochimaru zabija Czwartego Kazekage. innego ciała, dzięki czemu Orochimaru może uniknąć śmierci spowodowanej starością. Porzuca on Anko i planuje atak na Konohę, by ją doszczętnie zniszczyć. By tego dokonać sprzymierza się z Sunagakure przed Egzaminami na Chūnina, które mają odbyć się w Konohagakure. Potajemnie wraz ze sługami morduje Kazekage i przyszywa się pod niego na czas trwania finałów. W eliminacjach pieczętuje Sasuke, uszkadza pieczęć Naruto i znika. Podczas finału egzaminów rozpoczyna atak, jego ninja z Otogakure atakują Konohę wraz z ninja Suny. Sam Orochimaru porywa Trzeciego Hokage i na szczycie dachu rozpoczyna z nim walkę. Do pomocy dzięki swej technice przywołania zmarłych w zamian za ciała swych geninów udaje mu się przyzwać I i II Hokage, którzy pozbawieni osobowości walczą z Sarutobim.