10 listopada 2007 pokonał przez jednogłośną decyzję sędziów byłego mistrza świata w trzech różnych kategoriach wagowych, Shane’a Mosleya.
14 kwietnia 2008 pokonał Alfonso Gómeza – lekarz w przerwie między 5 i 6 rundą zabronił Meksykaninowi kontynuowania walki po tym jak kilka razy leżał na deskach. Tytuł stracił w swojej piątej obronie, przegrywając przez techniczny nokaut w jedenastej rundzie z Antonio Margarito.
Tytuł mistrza świata WBO w kategorii półśredniej Cotto na ring powrócił 21 lutego 2009 roku, pokonując przez techniczny nokaut w piątej rundzie w walce o wakujący tytuł mistrza świata federacji WBO Michaela Jenningsa. 13 czerwca tego samego roku zmierzył się z Joshuą Clotteyem. Początkowo miała to być walka unifikacyjna, jednak Federacja IBF na dwa miesiące przed pojedynkiem odebrała Clotteyowi tytuł mistrza świata, ponieważ odmówił walki z oficjalnym pretendentem do tytułu, Isaakiem Hlatshwayo. Walka zakończyła się zwycięstwem Portorykańczyka niejednogłośną decyzją sędziów w stosunku 115-112, 116-111 dla Cotto i 114-113 dla Clotteya. Clottey już w pierwszej rundzie leżał na deskach, jednak w rundzie trzeciej Cotto po przypadkowym zderzeniu głowami doznał mocnego rozcięcia skóry nad lewym okiem, które do końca pojedynku mocno krwawiło.