Po krótkim postoju na Azorach i Wyspach Zielonego Przylądka flotylla skierowała się wzdłuż brzegów Ameryki Południowej ku przylądkowi Horn, gdzie założono bazę, w oparciu o którą podjęto szereg wypraw na południe, kreśląc mapy Orkadów i Szetlandów Południowych, a następnie wybrzeży Antarktydy. Po miesięcznej eksploracji, gdy ląd zniknął za polami gęstniejącej kry, ekspedycja zawróciła na północ, żeglując tym razem wzdłuż zachodnich wybrzeży Ameryki Południowej. W Valparaíso (Chile) Wilkes wysłał pieszą ekspedycję dla spenetrowania pasma Andów, a w Peru badano ruiny dawnego imperium Inków.
Następnie Wilkes skierował swe statki na zachód, do Nowej Zelandii i Australii, zatrzymując się na Tahiti, Samoa i kilku innych archipelagach. Z Australii ponownie obrał kurs na południe i po pokonaniu 1600 mil przez gęste pola lodowe, w styczniu 1840 roku, odnotował w dzienniku wyprawy dostrzeżenie lądu kontynentu południowego.