Japonia Premiera Game Boya odbyła się 21 kwietnia 1989 roku w Japonii. Tytułami dostępnymi na start były Alleyway, Baseball, Super Mario Land i Yakuman. W ciągu dwóch tygodni od premiery sprzedano około 300 tysięcy sztuk konsoli Nintendo.. Parę miesięcy później do zestawu dodano grę Tetris, która w przyszłości stała się jedną z najlepiej sprzedających się gier w historii. We wczesnych latach 90. XX wieku zaczęto wydawać konsolę bez Tetrisa w jeszcze bardziej obniżonej cenie. W 1995 roku wyprodukowano linię "Play It Loud", umożliwiającą wybór obudowy spośród kilku dostępnych kolorów, a także edycję z przezroczystą obudową.. Utrzymanie popularności zapewniło pojawienie się gry Pokémon Red i Blue w 1996 roku, na której podstawie powstał serial anime.
Ameryka Północna Po szybkim sukcesie w kraju producenta, sprzedaż w Ameryce Północnej rozpoczęto już w sierpniu 1989 roku z dwoma tytułami startowymi, Tetris i Tennis. W momencie premiery konsola kosztowała niemal 90 dolarów amerykańskich, jednak już w pierwszym dniu sprzedaży w Stanach Zjednoczonych rozeszło się 40 tysięcy egzemplarzy a 1 milion w tydzień. Game Boy odniósł komercyjny sukces, całkowicie deklasując konkurencyjne konsole Sega Game Gear i Atari Lynx, dzięki niższej cenie i dłuższemu działaniu (mógł działać nawet do 30 godzin, gdy konkurencja tylko od 3 do 5).