W 2007 po Pepe zgłosił się Real Madryt, który zapłacił za gracza 30 milionów euro. Pepe fatalnie zadebiutował na Santiago Bernabeu w meczu z Sevillą w Superpucharze Hiszpanii, które Sevilla wygrała 3:5. Pepe był winowajcą trzech bramek i otrzymał czerwoną kartkę w 90. minucie spotkania. Jednak z każdym meczem Portugalczyk grał coraz lepiej. Prawdziwe apogeum formy pokazał w spotkaniu z Barceloną 23 grudnia 2007 na Camp Nou, które Real Madryt wygrał. Od tamtej pory został ważnym ogniwem "Królewskich". 21 kwietnia 2009 podczas meczu z Getafe CF dokonał brutalnego faulu na Javim Casquero, po chwili uderzył w twarz Juana Albina. Otrzymał czerwoną kartkę. Schodząc z boiska, obraził sędziów. Po meczu Komisja Dyscyplinarna Hiszpańskiej Federacji Piłkarskiej zawiesiła Pepego na 10 meczów Primera División. 12 grudnia 2009 w 44. minucie meczu z Valencią zerwał wiązadła w prawym kolanie. Sezon 2010/2011 zakończył z jedną bramką na koncie strzeloną Realowi Sociedad 19 września 2010 aczkolwiek dziennik Marca przyznał tego gola wykonującemu rzut wolny Cristiano Ronaldo, po którego strzale i plecach Pepe piłka trafiła do bramki.