Lis rudy poluje głównie na małe gryzonie, lecz żywi się również zającowatymi, kurowatymi, małymi gadami, bezkręgowcami oraz młodymi kopytnymi. Sporadycznie spożywają również owoce i warzywa. Sam z kolei narażony jest na atak ze strony wilków, kojotów, szakali oraz średnich i dużych kotowatych. Gatunek ma długą historię związków z człowiekiem – był tępiony przez wieki jako szkodnik i surowiec do produkcji futer. Często lis rudy zajmuje ważne miejsce w kulturze lub mitologii różnych ludów. Z powodu swojego rozprzestrzenienia jest jednym z głównych gatunków hodowanych na futra.
Ewolucja Lis rudy jest uważany za najbardziej progresywnego przedstawiciela rodzaju Vulpes, znacznie bardziej wyspecjalizowanego do drapieżnictwa niż lis afgański, lis stepowy, czy lis bengalski. Czaszka lisa rudego wykazuje znacznie mniej cech pedomorficznych niż u innych gatunków, a obszar trzewioczaszki jest znacznie bardziej rozwinięty. Nie jest jednak tak wyspecjalizowany do drapieżnictwa jak lis tybetański.