Pochodzenie Euroazjatyckie pochodzenie lisa rudego może wywodzić się od Vulpes alopecoides lub chińskiego V. chikushanensis, bowiem oba te gatunki pochodzą z okresu przejściowego zwanego średnim wilafranszem. Najstarsze pozostałości lisa rudego odnaleziono w Barany na Węgrzech i datuje się je na 3,4-1,8 miliona lat. Szczątki wskazują, iż żyjące dziś lisy rude są znacznie większe od swoich przodków. Najstarsze skamieniałości współcześnie wyglądającego lisa datuje się na środkowy plejstocen, w związku z osadnictwem człowieka. Wskazuje to, że prymitywni ludzie polowali na lisy zarówno dla mięsa, jak i dla skóry.
Kolonizacja Ameryki Północnej Lis rudy skolonizował Amerykę w jakiś czas po zlodowaceniu Wisconsin. Obecnie uważa się, że wszystkie zamieszkujące Amerykę lisy wywodzą się z dwóch, wyraźne wyodrębnionych linii, które musiały rozejść się zaraz po ekspansji lisa. Skamieliny lisa występują na 25 stanowiskach w stanach Arkansas, Kolorado, Idaho, Kalifornia, Missouri, Nowy Meksyk, Tennessee, Teksas, Wirginia i Wyoming.