Projekt MD-80 został zapoczątkowany w latach 70. Jako ulepszona wersja DC-9-50. Dostępność nowych silników Pratt & Whitney JT8D miała wpływ na prace nad projektami DC-9-55, DC-9-55 (Re-fanned Super Stretch) i DC-9-60. Główny wysiłek skupił się na projekcie 50 w sierpniu 1977 r., a jako że planowaną datą wprowadzenia nowej maszyny na rynek miał być rok 1980 – ostatecznie model oznaczono DC-9 Seria 80. W październiku 1977 r. Swissair zamówił 15 maszyn z możliwością zakupu kolejnych 5.

Seria 80 posiada przeprojektowane skrzydła DC-9, z dodanymi sekcjami, co w efekcie spowodowało ich wydłużenie o 4,34 m (skrzydło jest większe o 28%). Pierwszy lot MD-80 odbył się 18 października 1979 roku„The Story Of The Boeing Company” (updated edition) Bill Yenne, 2010 () str.193..

MD-80 rozpoczął służbę w 1980 roku. Początkowo był certyfikowany jako wersja DC-9, ale w lipcu 1983 roku zmieniono na MD-80, co było marketingowym zabiegiem. Z kolei nowe wersje były od początku określane jako MD-81, MD-82, MD-83 i MD-87, nawet gdy formalna certyfikacja była DC-9-81/82 itd. Jedynie MD-88 otrzymał certyfikację „MD”, tak jak i późniejszy MD-90.