W stosunku do poprzednich maszyn samoloty MD-80 posiadały ulepszony kokpit, awionikę i aerodynamikę. Ponadto, otrzymały mocniejsze, bardziej wydajne i cichsze silniki JT8D-200. MD-80 ma dłuższy kadłub w stosunku do DC-9, jak również większy zasięg. U największych użytkowników - samoloty tego typu latały w barwach American Airlines do 2019, a Delta Air Lines - do 2020 r. Porównywalnymi modelami do MD-80 są Boeing 737 i Airbus A320.
Testy i certyfikacja MD-80 o numerze seryjnym 909 wykonał pierwszy lot 18 października 1979 roku. Loty testowe, pomimo poważnych uszkodzeń dwóch maszyn, zostały ukończone 25 sierpnia 1980. Wtedy to pierwszy wariant MD-81 z silnikami JT8D-209 został certyfikowany po wprowadzonej przez FAA (Federal Aviation Administration) poprawce do certyfikacji DC-9. W lotach testowych, prowadzących do certyfikacji, wzięły udział 3 egzemplarze MD-80, które wykonały łącznie 795 lotów w ciągu 1085 godzin. Pierwsza dostawa do Swissair nastąpiła 13 września 1980 roku.