W 1635 roku założono w mieście bractwo kurkowe. W 1708 roku rozpoczyna się utrzymująca się do dzisiaj tradycja pielgrzymek do sanktuarium Matki Boskiej Boreckiej w Borku Wielkopolskim
Wiek XVII to okres, w którym miasto podupadło. Wojna trzydziestoletnia przyczyniła się do upadku gospodarki Śremu. Epidemia dżumy trwająca w latach 1653–1656 zebrała żniwo ponad tysiąca zabitych (około 70% ówczesnej populacji miasta). Zniszczeń dopełniło splądrowanie miasta w okresie potopu szwedzkiego (1655–1660) oraz spalenie wielu zabudowań przez najeźdźców w 1657 roku. Natomiast podczas wielkiej wojny północnej, 24 kwietnia 1716 roku, pod Śremem stoczona została bratobójcza bitwa pomiędzy zwolennikami Stanisława Leszczyńskiego z wojskami saskimi. W tym czasie uległ zniszczeniu most na Warcie. W latach 1707–1709 do miasta dotarła z Poznania kolejna epidemia dżumy, w wyniku której z ponad 1300 mieszkańców przy życiu pozostało około 300 osób. W 1736 roku miasto dotknęła powódź, zalane były kościoły Narodzenia Najświętszej Maryi Panny i Świętego Ducha. 28 kwietnia 1762 roku pożar wzniecony przez ciągnące przez miasto wojska rosyjskie strawił ponad 100 budynków, w tym szkółkę parafialną i ratusz. Pożoga ta stanowiła największy w historii Śremu pożar.