Ponadto car Iwan IV Groźny przyznał jej prawo bezcłowego handlu na terenie Rosji i przez kilka lat Kompania obsługiwała cały handel rosyjski z Europą. Z Rosji eksportowano łój, futra, filc, jutę, maszty statków i olinowanie.
W 1556 roku Stephen Borough (1525–1584) popłynął w kolejną wyprawę Kompanii Moskiewskiej, której celem było dotarcie do ujścia rzeki Ob, jednak został zatrzymany przez masy lodu przy wejściu na Morze Karskie. Raport Borough’a o niezwykle trudnych warunkach klimatycznych spowodował brak zainteresowania kierunkiem północno-wschodnim przez kolejne 25 lat. Sama Kompania skupiła się na handlu z Rosją – eksportowała angielskie tekstylia a z Rosji sprowadzała futra.
W roku 1561 przedstawiciel Kompanii Anthony Jenkinson udał się Wołgą na południe, dotarł do zdobytego w 1556 roku przez Rosjan Astrachania, a następnie przeprawił się przez burzliwe Morze Kaspijskie do Persji, gdzie został przyjęty na dworze szacha w Kazwinie, ale żadnego porozumienia nie zdołał zawrzeć. Podpisał natomiast porozumienie handlowe z Szyrwanem. Podobnie nieudanymi okazały się następne wyprawy do Persji podejmowane w latach 1564–1580. Kompania musiała konkurować tam z kupcami holenderskimi.