Plan reformy stanowił zapowiedź Soboru Laterańskiego V i późniejszego Soboru Trydenckiego, zamierzenia papieża nie zostały jednak zrealizowane, gdyż pod wpływem syna Cezara wkrótce powrócił on do dawnego trybu życia.
W sprawach polityki wewnętrznej Borgia poparł króla Neapolu Ferdynanda w sporze z francuskim władcą Karolem VIII po tym, jak syn papieża, Joffre, zawarł małżeństwo z wnuczką Ferdynanda. Następnie, po śmierci króla Ferdynanda, Aleksander poparł jego syna Alfonsa II i koronował go. Karol Walezjusz wsparty przez kardynała Giuliana della Rovere najechał Włochy, zdobył Neapol i zagroził zwołaniem soboru. Papież początkowo zwrócił się z prośbą o pomoc do sułtana Bajazyda II, a następnie do Ligi Świętej, z pomocą której udało mu się wyprzeć Karola VIII z Włoch w 1493, a cztery lata później koronować na króla Neapolu Fryderyka Aragońskiego. W tym czasie zwolnił swego syna, Cezara, z godności kardynalskiej i uczynił go legatem w Neapolu, a potem we Francji. Na prośbę nowego króla francuskiego Ludwika XII unieważnił jego małżeństwo, a także podzielił królestwo Neapolu pomiędzy Francję i Hiszpanię, co przyczyniło się do znacznego ocieplenia relacji z Francją.