W 1493 zrodził się konflikt pomiędzy Hiszpanią i Portugalią dotyczący eksploracji Nowego Świata. Papież, by rozwiązać ten spór, wyznaczył linię demarkacyjną. Przebiegała ona 100 mil na zachód od Wysp Azorskich, jednak została zmieniona podczas traktatu w Tordesillas (7 czerwca 1494), ponieważ początkowa wersja znacznie faworyzowała Hiszpanów.

W czasie pontyfikatu Aleksandra VI miał miejsce ostry spór pomiędzy papieżem a zakonnikiem Girolamo Savonarolą. Konflikt rozpoczął się spokojnym dialogiem w 1495, a zakończył się ekskomuniką mnicha w 1498. Savonarola był przesłuchiwany, torturowany, a ostatecznie został skazany na śmierć przez powieszenie, a jego ciało spalono na stosieRoman Konik, W obronie Świętej Inkwizycji, Wektory, Wrocław 2004, s. 142, .

Rządy Aleksandra VI to fala licznych skandali, ekscesów i oznak zepsucia moralnego w najwyższych władzach Kościoła rzymskiego. Do historii przeszedł tzw. „”, znany także jako „Balet Kasztanów”, którym określa się kolację wydaną przez Cezara Borgię 30 października 1501. Johann Burchard, mistrz ceremonii kilku papieży w latach 1483–1503, opisał przebieg imprezy w swojej kronice Liber Notarum, gdzie Cezar i Lukrecja spędzili czas w towarzystwie ok.